Høyere dose av Rituxan versus standarddoser av Rituxan med cyklofosfamid, vinkristin og prednison hos personer med kronisk ITP

Begrunnelsen for å bruke kjemoterapi i kombinasjon med Rituximab:

Siden Rituximab er en anti-B-celleterapi, for å forbedre frekvensen av varige responser utover de 32 % (18 av 57) sett med Rituximab alene, virker det hensiktsmessig å kombinere det med en terapi som også vil målrette mot T-celler og/ eller makrofager. Planen vår er derfor å kombinere Rituximab med et standard kjemoterapi (CHOP)-lignende regime som tidligere vellykket testet hos pasienter med follikulære eller diffuse stor-B-celle lymfomer 13-15. "CHOP"-kjemoterapiregimet er en kombinasjon av cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (eller prednisolon) som har blitt ansett som "gullstandarden" for behandling av lymfomer i mer enn 20 år.

Denne kombinasjonen av medisiner ble brukt i en Hodgkins pasient med refraktær ITP og ble malen for å utvikle bruken av cyklofosfamid, vinkristin og prednison for ITP som opprinnelig rapportert i 1993. Siden rapporter om effekt av doksorubicin i seg selv i ITP bare er anekdotiske 16 og dette legemidlet har en potensiell hjertetoksisitet, bør et CVP-regime (nemlig en kombinasjon av cyklofosfamid + vinkristin og prednison) være likt i effekt som CHOP hos pasienter med ITP og ha mindre toksisitet. Effekten av en slik kjemoterapi12 så vel som pulserende cyklofosfamidterapi alene11 er allerede rapportert hos pasienter med refraktær ITP.

Siden forsøk på å øke effekten av CHOP ved å øke dosene eller legge til andre cellegift har mislyktes, har en ny terapeutisk strategi som kombinerer CHOP med Rituxan blitt utviklet de siste årene i ulike typer B-celle lymfomer 13-15. Hos eldre pasienter med diffust storcellet B-celle lymfom reduserte tillegget av Rituxan til standard CHOP kjemoterapi signifikant risikoen for behandlingssvikt og dødsfall uten å øke toksisiteten 13. I autoimmune lidelser er det dessuten få foreløpige data som tyder på at Rituxan og cyklofopshamid gitt i kombinasjon kan være effektive og relativt trygge hos pasienter med aktiv revmatoid artritt 17.

Derfor er begrunnelsen for å kombinere Rituxan med et CHOP-lignende regime i ITP tredelt:

Både Rituxan og CHOP eller IV cyklofosfamid har effekt i ITP. Behandlingene har forskjellige virkningsmekanismer. De har minimalt overlappende toksisiteter.

Begrunnelsen for å bruke høyere doser Rituxan hos pasienter som ikke hadde respons, eller som fikk tilbakefall, på stoffet ved standarddosen:

Standarddosen av Rituxan er vilkårlig ved at én dose Rituxan har blitt brukt i det store flertallet av de kliniske forsøkene og praktisk talt alle pasienter siden FDA-godkjenningen av Rituxan i 1997: 375 mg/m2 ukentlig x 4 uker. Til dags dato, fordi Rituxan er et monoklonalt antistoff i stedet for et kjemoterapeutisk middel, ble det erkjent at en sann maksimal tolerert dose (MTD) kanskje ikke oppnås. Blant andre faktorer som kan påvirke toleransen til høyere doser Rituxan er hastigheten på CD20-overflateekspresjon og serumnivået til antistoffet11. Begrensede forsøk med høyere doser har blitt fulgt i CLL18 (opptil 2250 mg/m2 per dose), men ikke ved andre typer lymfomer eller ved autoimmune sykdommer. Ved KLL ble mild til alvorlig toksisitet utelukkende observert med den første dosen (375 mg/m2), mens toksisiteten ved påfølgende høyere doser var minimal. Ved ITP responderte noen av de få pasientene som har blitt behandlet på nytt bedre på den andre dosen av rituximab enn på den første behandlingen (selv om det motsatte også er tilfelle). Full uttømming av margen og spesielt lymfeknutene oppnås ikke med det nåværende doseregimet, og B-celler returnerer i betydelig antall til det perifere blodet innen 3-6 måneder hos pasienter med ITP behandlet med konvensjonell dose. Vi forventer derfor at hos ITP-pasienter som fikk tilbakefall eller ikke responderte etter en tidligere kur med rituximab, kan dobling av dosen føre til en dypere og mer langvarig uttømming av B-celler og til en bedre økning i antall blodplater uten å øke toksisiteten.