Studie av selektiv BRAF-kinasehemmer dabrafenib monoterapi to ganger daglig og i kombinasjon med dabrafenib to ganger daglig og trametinib én gang daglig i kombinasjonsterapi hos pasienter med BRAF V600E mutasjonspositiv metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft.

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke;
• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) stadium IV (ifølge AJCC Staging 7th Edition);
• For kohorter A og B, dokumentert tumorprogresjon (basert på radiologisk avbildning) etter å ha mottatt minst ett tidligere godkjent platinabasert kjemoterapiregime for avansert stadium/metastatisk NSCLC. Et alternativt kjemoterapeutisk middel/regime er en akseptabel erstatning i tilfelle pasienten var intolerant overfor eller ikke kvalifisert til å motta platinabasert kjemoterapi. Forsøkspersoner som er registrert i kohort B kan ikke ha mer enn 3 tidligere systemiske behandlinger for avansert stadium/metastatisk NSCLC (neoadjuvant og adjuvant terapi regnes ikke i antall tidligere regimer og vedlikeholdsbehandling regnes ikke som et separat regime). Forsøkspersoner i kohort C må ikke ha mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling for metastatisk sykdom (dvs. dabrafenib/trametinib vil være førstelinjebehandling for metastatisk sykdom);
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST 1.1];
• Minst 18 år;
• Forventet forventet levetid på minst tre måneder;
• Tilstedeværelse av en BRAF V600E-mutasjon i lungekreftvev. Mutasjon må bekreftes lokalt i et CLIA-sertifisert laboratorium (eller tilsvarende). En tilstrekkelig mengde tumorvev (arkivert tumorvev, eller fersk biopsi hvis arkivert vev ikke er tilgjengelig) må være tilgjengelig på registreringstidspunktet for sentral validering av BRAF-mutasjon;
• i stand til å svelge og beholde orale medisiner;
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen og samtykke i å bruke effektiv prevensjon under studien; MERK: Orale prevensjonsmidler er ikke pålitelige på grunn av potensiell legemiddelinteraksjon med dabrafenib.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2;
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende grunnlinjeverdier:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/=1,5x10^9/L Hemoglobin >/=9 g/dL Blodplater >/=100x10^9/L Protrombintid /International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid </=1,5xULN (Forsøkspersoner som mottar antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før studiebehandlingen starter.) Total bilirubin </=1,5 x øvre grense for normal (ULN) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) </= 2,5xULN Serumkreatinin </=1,5 mg/dL (hvis serumkreatinin er >1,5 mg/dL, beregne kreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft og Gault; kreatininclearance må være > 50 ml/min); kreatininclearance bør være >/= 50 ml/min Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >/= institusjonell nedre grense for normal EKHO

• Franske fag: I Frankrike vil et fag bare være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis enten de er tilknyttet eller en begunstiget av en sosial trygdekategori
• Tidligere testet for tilstedeværelse av EGFR- og ALK-mutasjoner i lungekreftvev bekreftet i et CLIA-sertifisert laboratorium (eller tilsvarende). Personer med EGFR- eller ALK-mutasjon er kvalifisert hvis de tidligere har fått henholdsvis EGFR- eller ALK-hemmer(e).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en BRAF-hemmer (inkludert men ikke begrenset til dabrafenib, vemurafenib, LGX818 og XL281/BMS-908662) eller MEK-hemmer (inkludert men ikke begrenset til trametinib, AZD6244 og RDEA119) før start av studiebehandling (Merk: Tidligere behandling med dabrafenib er tillatt for crossover-personer i kohort A);
• Anti-kreftbehandling inkludert kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller større kirurgi innen 14 dager før start av studiebehandling (Merk: Dabrafenib monoterapi innen 14 dager før start av kombinasjonsterapi er tillatt for crossover-personer i kohort A);
• Bruk av ethvert undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 14 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), før start av studiemedisinering (Merk: Dabrafenib monoterapi innen 14 dager før start av kombinasjonsbehandling er tillatt for crossover-personer i kohort A );
• Nåværende bruk av et forbudt medikament eller forventes å kreve noen av disse medisinene under behandling med studiebehandling.
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia;
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig. Hvis det er nødvendig å avklare om en tilstand vil påvirke absorpsjon av medikamenter i betydelig grad, kontakt GSK medisinsk monitor for veiledning for å registrere pasienten;
• Kjent hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Personer med laboratoriebevis for ryddet HBV- og HCV-infeksjon kan bli registrert;
• Anamnese med en annen malignitet < 3 år før start av studiebehandling eller enhver malignitet med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon; Unntak: Personer med noen av følgende maligniteter innen 3 år (inkluderer ikke maligniteter med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon) er kvalifisert: (a) en historie med fullstendig resekert hudkreft, (b) vellykket behandlet in situ karsinom, (c) kronisk lymfatisk lymfom (KLL) i stabil remisjon, eller (d) indolent prostatakreft (definisjon: klinisk stadium T1 eller T2a, Gleason-score <= 6, og prostataspesifikt antigen [PSA] < 10 ng/ml) som krever ingen eller bare anti -hormonbehandling med histologisk bekreftede tumorlesjoner som klart kan skilles fra lungekreftmål og ikke-mållesjoner er kvalifisert
• Personer med hjernemetastaser er ekskludert hvis hjernemetastasene deres er:
• Symptomatisk ELLER
• Behandlet (kirurgi, strålebehandling) men ikke klinisk og radiografisk stabil 3 uker etter lokal terapi (vurdert ved kontrastforsterket magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]), ELLER
• Asymptomatisk og ubehandlet men >1 cm i lengste dimensjon
• En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

Korrigert QT (QTc)-intervall >=480 msek. Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen Koronar angioplastikk eller stenting innen de siste 24 ukene; En historie eller bevis på nåværende klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Unormal hjerteklaffmorfologi (>=Grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (pasienter med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitasjon/stenose] kan legges inn i studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien; Pasienter med intra-kardiale defibrillatorer En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Unntak: Personer med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før randomisering er kvalifisert.

Ukontrollerte medisinske tilstander (dvs. diabetes mellitus, hypertensjon, etc.), psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske tilstander som forstyrrer pasientens sikkerhet eller innhenting av informert samtykke eller ikke tillater overholdelse av protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen;

• Gravide eller aktivt ammende kvinner.
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Ytterligere eksklusjonskriterier for kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib (kohort B og C samt personer som går over fra monoterapi til kombinasjonsterapi):
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• En historie eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO).