Studie av personer med hiv-infeksjon som har høy viral belastning til tross for antiretroviral kombinasjonsterapi

Kombinasjons antiretroviral terapi (ART) har dramatisk forbedret overlevelsen hos individer med humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) infeksjon. Til tross for nylig utvikling av kraftigere regimer med færre toksisiteter og lavere pillebyrde, er det fortsatt en underpopulasjon av forsøkspersoner som ikke klarer å oppnå og opprettholde viral undertrykkelse mens de er i behandling. Faktorer som er kjent for å bidra til virologisk svikt inkluderer suboptimal adherens, medikamentresistens, suboptimal regimestyrke, sekvensiell introduksjon av enkeltmedisiner til et sviktende regime og redusert ART-eksponering på grunn av nedsatt medikamentabsorpsjon eller farmakokinetiske legemiddel-legemiddelinteraksjoner.

Dette er en naturhistorisk protokoll med intensiv observasjon beregnet på å karakterisere og håndtere HIV-infiserte personer som har dokumentert virologisk svikt på sitt nåværende regime og som har opplevd virologisk svikt ved å oppfylle ett av følgende kriterier:

1. Dokumentert virologisk svikt på minst 1 tidligere ART-regime og minst 2 påfølgende HIV RNA-plasmamålinger på >1000 kopier/ml, inkludert den siste dokumenterte verdien, mens du har vært på gjeldende foreskrevne ART-kur i minst 6 måneder; eller
2. Dokumentert omfattende resistens mot minst 3 ARV-legemiddelklasser, og har vedvarende plasmaviremi (HIV RNA > 1000 kopier/ml i > 6 måneder) til tross for flere regimeendringer, uavhengig av hvor lenge pasienten har fått foreskrevet sitt nåværende regime.

Vi forventer at for en stor andel av deltakerne som er registrert i denne protokollen, er manglende overholdelse, med eller uten medikamentresistens, den vanligste årsaken til den virologiske svikten. Et annet mål for studien er å vurdere effekten av en 7-dagers, selvveiledet, stasjonær direkte observert terapi (iDOT) eller en 7-dagers poliklinisk, selvveiledet elektronisk direkte observert terapi (eDOT) på HIV RNA-kinetikk, når deltakere vil motta sine ART-kurer før påmelding. I løpet av iDOT-perioden vil deltakerne be om sine ARV-medisiner til et forhåndsavtalt tidspunkt som gjenspeiler deres hjemmemedisineringsplan. Unnlatelse av å gjøre dette vil bli registrert og medisinene vil deretter bli gitt av pleiepersonalet. Blodprøvetaking vil bli tatt på dag 1, 3, 5 og 8. Deltakerne vil bli utskrevet på dag 8 etter morgenblodprøvetaking. I løpet av eDOT-perioden vil deltakerne sende inn videoopptak av seg selv som tar medisinene sine til planlagt tid i 7 dager. Påminnelser (f.eks. tekstmeldingstjeneste [SMS], push-varslinger) vil bli sendt til deltakerne hvis de ikke har sendt inn videoopptakene sine 2 timer etter planlagt tid . Deltakere som bruker eDOT vil presentere for NIH Clinical Center på dag 1 og returnere på dag 8 for å ta blodprøver for HIV RNA og sikkerhetslaboratorier i henhold til protokollen. Det vil også bli utført etterlevelse og psykososiale vurderinger. Plasmakonsentrasjoner fra minst ett av ARV-legemidlene i regimet vil bli målt på den første og siste dagen av iDOT/eDOT for å bestemme om suboptimal medikamentplasmakonsentrasjon var en medvirkende faktor til virologisk svikt.

Innen ca. 2 uker, men ikke senere enn 4 uker, etter iDOT/eDOT (post-iDOT/eDOT-fasen), vil forskerteamet gjennomgå resultatene fra HIV-1 viral belastningskinetikk, nåværende og kumulativ genotypisk og/eller fenotypisk resistens tester, ART-historie og responser, og andre identifiserte faktorer som kan ha bidratt til behandlingssvikt (som samtidig medisinering, historie med antiretrovirale bivirkninger og psykososiale barrierer). Teamet vil deretter utforme en ny, individualisert behandlingsplan for hver deltaker. Deltakerne vil enten fortsette på sitt ART-regime før registrering, eller de vil motta en ny, individuelt tilpasset diett som består av FDA-godkjente ARV-er.

Alternativt kan deltakerne melde seg på en klinisk utprøving for ARV-er, eller kan få utvidet tilgangsbehandling, hvis begge alternativene er tilgjengelige.

Nye regimer initiert på grunn av virologisk svikt vil bli overvåket i løpet av en påfølgende 7-dagers, selvveiledet iDOT eller 7-dagers selvveiledet eDOT. Deltakerne vil bli fulgt etter iDOT/eDOT i uke 2 (pluss/minus 3 virkedager), 4 (pluss/minus 3 virkedager), 8 (pluss/minus 7 dager) og 12 (pluss/minus 7 dager), og deretter hver 3. måned (pluss/minus 2 uker) i inntil 2 år, med mulighet for å forlenge deltakelsen lenger dersom det er fortsatt forskningsinteresse som identifisert av studieteamet. Den samme behandlingsplanen kan gjentas hvis en deltaker ikke svarer på et nytt regime.

Hos en utvalgt gruppe personer som ikke oppnår viral undertrykkelse, kan avansert HIV-1-variantanalyse brukes for å forsøke å identifisere tilstedeværelsen av minoritetsmedisinresistente varianter. Denne analysen vil bli brukt som tilleggsinformasjon for å konstruere nye regimer for denne gruppen av deltakere. Prøver av plasma, serum og mononukleære celler fra perifert blod vil bli lagret for videre evaluering av virologisk evolusjon og andre faktorer som kan bidra til behandlingssvikt i denne populasjonen.