RE-sensibilisering med suprafysiologisk testosteron for å overvinne motstand (The RESTORE-studien) (Restore)

Inklusjonskriterier:

• Ytelsesstatus ≤2
• Alder ≥18 år
• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata
• Fremgang med kontinuerlig androgen ablativ terapi (enten kirurgisk kastrering eller LHRH-agonist).
• Dokumentert kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dl).
• For kohorter A og B må pasientene ha utviklet seg på tidligere behandling med enzalutamid eller abirateronacetat + prednison (etter PSA-kriterier eller radiografisk).
• For kohort C som kun er kastrert, må pasienter ha utviklet kastratresistent prostatakreft etter fremgang på førstelinjehormonbehandling med enten kirurgisk kastrering eller LHRH-agonist eller LHRH-agonist pluss et anti-androgen.
• For kohort D må pasienter ha inaktiverende somatiske eller kimlinjemutasjoner i ≥2 av genene TP53, PTEN, RB1
• Pasienter som utvikler LHRH-agonist pluss et anti-androgen som førstelinjebehandling, må være av anti-androgen i 4 uker før første behandling med testosteron.
• Pasienter med stigende PSA ved to påfølgende målinger med minst to ukers mellomrom.

• For kohort A (enzalutamid) og kohort B (abirateronacetat):

  • Tidligere behandling med opptil 2 ekstra andrelinjehormonbehandlinger, inkludert ketokonazol, er tillatt.
  • Pasienter som har progrediert med både enzalutamid og abirateronacetat er kvalifisert og post-BAT vil bli behandlet med det siste andrelinjemiddelet de hadde fått (f.eks. pasient som får abirateron, vil deretter enzalutamid få ny behandling med enzalutamid etter BAT).
  • Pasienter må seponeres fra enzalutamid eller abirateronacetat i ≥ 4 uker og har dokumentert PSA-økning etter seponeringsperioden.
  • Pasienter som får prednison i kombinasjon med abirateronacetat, må avvennes fra prednison før BAT starter.

• For kohort C (kun kastrering):

  • Pasienter må fortsette på kastreringsbehandling gjennom BAT-behandlingen.
  • Ingen tidligere andrelinjehormonbehandling med flutamid, bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, abirateron, ketokonazol, ARN-509 eller andre undersøkende androgenablative terapier er tillatt for kohort C.

• For kohort D (mutasjonskohort):

  • Pasienter må fortsette på kastreringsbehandling gjennom BAT-behandlingen.
  • Behandling med førstegenerasjons hormonbehandling (dvs. flutamid, bicalutamid, nilutamid), er tillatt
  • Pasienten må ha mottatt minst én og ikke mer enn to andregenerasjons hormonbehandlinger (dvs. enzalutamid, abirateron, apalutamid).
• For kohorter A-D er tidligere docetaksel for hormonsensitiv prostatakreft tillatt hvis ≤ 6 doser ble gitt i forbindelse med førstelinjebehandling med androgen deprivasjon og >12 måneder siden siste dose med docetaxel
• For kohort D er én linje med tidligere kjemoterapi med docetaxel eller cabazitaxel for metastatisk kastratresistent prostatakreft tillatt

• Akseptabel leverfunksjon:

  • Bilirubin < 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 ganger ULN

• Akseptabel nyrefunksjon:

  -- Serumkreatinin < 2,5 ganger ULN, ELLER

• Akseptabel hematologisk status:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 (1,5 × 109/L)
  • Blodplateantall ≥ 100 000 blodplater/mm3 (100 × 109/L)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
• Minst 4 uker siden tidligere operasjon med full restitusjon (ingen vedvarende toksisitet ≥ grad 1).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Smerter på grunn av metastatisk prostatakreft som krever opioidanalgetika.
• >5 steder for visceral sykdom i lunge eller lever (uspesifikke lungeknuter ≤1 cm i diameter er tillatt).
• Tidligere behandling med docetaxel eller cabazitaxel for metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft er forbudt.
• Tidligere behandling med én linje med kjemoterapi for metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft er tillatt for kohort D
• Krever urinkateterisering for tømning på grunn av obstruksjon sekundært til prostataforstørrelse som antas å skyldes prostatakreft eller benign prostatahyperplasi
• Bevis på sykdom på steder eller i omfang som, etter etterforskerens mening, ville sette pasienten i fare for behandling med testosteron (f. femorale metastaser med bekymring over frakturrisiko, spinalmetastaser med bekymring for ryggmargskompresjon, lymfeknutesykdom med bekymring for ureterobstruksjon).
• Bevis på alvorlig og/eller ustabil forhåndseksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre pasientsikkerheten eller gi informert samtykke til å delta i denne studien.
• Aktiv ukontrollert infeksjon, inkludert kjent historie med AIDS eller hepatitt B eller C.
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt kan forstyrre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
• Tidligere anamnes på en tromboembolisk hendelse i løpet av de siste to årene og ikke på systemisk antikoagulasjon.
• Hematokrit >50 %, ubehandlet alvorlig obstruktiv søvnapné, ukontrollert eller dårlig kontrollert hjertesvikt [i henhold til Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (67)].