Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Fase II biomarkørstudie som sammenligner kombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib med MEK-hemmeren trametinib versus kombinasjonen etter monoterapi med dabrafenib eller trametinib

10. oktober 2018 oppdatert av: GlaxoSmithKline

Fase II biomarkørstudie som evaluerer den forhåndskombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib med MEK-hemmeren trametinib versus kombinasjonen etter åtte ukers monoterapi med dabrafenib eller trametinib hos pasienter med metastatisk og ikke-operabelt stadium III eller IV melanom med en aktiverende BRAF-mutasjon

Dette er en tre-arms, åpen, randomisert fase II-studie for å evaluere om den forskjellige sekvenseringen av dabrafenib- og trametinib-monoterapier og forhåndskombinasjonen har en innvirkning på translasjons- eller klinisk aktivitet hos personer med BRAF-mutant metastatisk uoperabelt stadium IIIc- eller IV-melanom . Både dabrafenib og trametinib har vist klinisk aktivitet som monoterapi og i kombinasjon ved BRAF-mutant melanom. Imidlertid ser varigheten av responser ut til å være begrenset på grunn av ervervet medikamentresistens. Målet med denne protokollen er å studere de sekvensielle effektene av BRAF- og MEK-hemming på hud-, blod- og tumorbiomarkører og å studere sammenhengen mellom biomarkører og respons på behandling og intrapasienttoksisitet. Omtrent 54 kvalifiserte forsøkspersoner vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til en av de tre behandlingsarmene.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

48

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33075
        • GSK Investigational Site
      • Marseille cedex 5, Frankrike, 13385
        • GSK Investigational Site
      • Reims Cedex, Frankrike, 51092
        • GSK Investigational Site
      • Rennes Cedex, Frankrike, 35042
        • GSK Investigational Site
      • Villejuif cedex, Frankrike, 94805
        • GSK Investigational Site
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08036
        • GSK Investigational Site
      • Madrid, Spania, 28041
        • GSK Investigational Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

16 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Deltaker med signert skriftlig informert samtykke;
  • Deltakere i alderen >=18 år;
  • Deltakere med histologisk bekreftet kutant melanom som enten er stadium IIIc (ikke-opererbart) eller stadium IV (metastatisk) (ifølge American Joint Committee on Cancer [AJCC] iscenesettelse 7. utgave).
  • BRAF (proto-onkogen B-Raf) V600E/K mutasjonspositiv bekreftet av et lokalt laboratorium.
  • Tilgjengelige melanomsvulster for biopsier (lokalt avansert primært melanom eller metastaser)
  • Målbar sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) på ikke biopsierte lesjoner.
  • All tidligere anti-kreftbehandlingsrelatert toksisitet (unntatt alopecia) må være <= grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.0) på randomiseringstidspunktet.
  • I stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering og samtykke i å bruke effektiv prevensjon, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
  • Adekvat grunnlinjeorganfunksjon som definert: absolutt nøytrofiltall >= 1,2 × 109/liter (L); Hemoglobin >= 9 gram(g)/desiliter (dL); Blodplateantall >= 75 x 109/L; protrombintid (PT)/ internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) <= 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Albumin >= 2,5 g/dL; Totalt bilirubin- <= 1,5 x ULN; aspartataminotransferase(AST) og alanintransaminase (ALT) <= 2,5 x ULN; Beregnet kreatininclearance >=50 ml/min; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= Nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)

Ekskluderingskriterier:

  • Tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hemmer
  • Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før randomisering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før randomisering.
  • Tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før randomisering
  • Nåværende bruk av forbudt medisin.
  • Avslag på svulst- og hudbiopsier.
  • Historie om en annen malignitet.
  • Eventuelle alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
  • Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon som vil være tillatt).
  • En historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
  • Hjernemetastaser er utelukket med mindre: Alle kjente lesjoner er tidligere behandlet med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi (helhjernebestråling er ikke tillatt med mindre gitt etter definitiv behandling med kirurgi eller stereotaktisk kirurgi), ELLER hjernelesjon(er), hvis de fortsatt er til stede, må bekreftet stabil (dvs. ingen økning i lesjonsstørrelse) i >= 12 uker før randomisering (stabilitet må bekreftes med to påfølgende magnetisk resonansbilde (MRI) eller computertomografi (CT) skanninger med kontrast, OG asymptomatisk uten kortikosteroidkrav for >= 4 uker før randomisering, OG ingen enzyminduserende antikonvulsiva i >= 4 uker før randomisering.
  • En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende: LVEF < LLN; Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) >= 480 millisekunder (msec); En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Unntak: Deltakere med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før randomisering er kvalifisert; En historie (innen 6 måneder før randomisering) med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk; En historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Deltakere med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker; Kjente hjertemetastaser; Unormal hjerteklaffmorfologi (>=grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (deltakere med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Deltakere med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.
  • En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert: Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en anamnese av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, slik som: Bevis på ny optisk platekopping; Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri; Intraokulært trykk >21 mmHg målt ved tonografi.
  • Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
  • Drektige eller ammende kvinner
  • Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Diagnostisk
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Dabrafenib etterfulgt av kombinasjonsbehandling
Kvalifiserte forsøkspersoner vil motta dabrafenib 150 milligram (mg) to ganger daglig (BID) kontinuerlig i løpet av 8 ukers monoterapibehandling etterfulgt av kombinasjonen av trametinib 2 mg en gang daglig med dabrafenib 150 mg BID inntil sykdomsprogresjon, død eller uakseptabel toksisitet.
Legemiddel: Dabrafenib
Dabrafenib vil bli gitt som 50 mg og 75 mg kapsler.
Legemiddel: Trametinib
Trametinib studiemedisin vil bli gitt som 0,5 mg og 2,0 mg tabletter.
Eksperimentell: Trametinib etterfulgt av kombinasjonsbehandling
Kvalifiserte forsøkspersoner vil få trametinib 2 mg per dag kontinuerlig i løpet av 8 ukers monoterapibehandling etterfulgt av kombinasjonen av trametinib 2 mg én gang daglig med dabrafenib 150 mg BID inntil sykdomsprogresjon, død eller uakseptabel toksisitet.
Legemiddel: Dabrafenib
Dabrafenib vil bli gitt som 50 mg og 75 mg kapsler.
Legemiddel: Trametinib
Trametinib studiemedisin vil bli gitt som 0,5 mg og 2,0 mg tabletter.
Eksperimentell: Kombinasjonsterapi
Kvalifiserte forsøkspersoner vil motta trametinib 2 mg per dag pluss dabrafenib 150 mg BID kontinuerlig inntil sykdomsprogresjon, død eller uakseptabel toksisitet.
Legemiddel: Dabrafenib
Dabrafenib vil bli gitt som 50 mg og 75 mg kapsler.
Legemiddel: Trametinib
Trametinib studiemedisin vil bli gitt som 0,5 mg og 2,0 mg tabletter.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med prosentvis endring fra baseline i ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) Fosforylering (p-ERK) H-score fra uke 0 til uke 2
Tidsramme: Baseline (uke 0) og opptil 2 uker
Intratumorale ekspresjonsnivåer av ERK målt ved bruk av immunhistokjemimetoder. H-poengverdien varierte fra 0 til en maksimal poengsum på 300 (sterkeste uttrykk) ble utledet ved å summere prosentene av cellefarging ved hver intensitet multiplisert med den vektede intensiteten av farging (0 [ingen farging], 1+ [svak farging], 2+ [middels farging] og 3+ [sterkeste farging]). Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien før den første dosen av studiebehandlingen. Prosentvis endring fra baseline ble beregnet ved å dele endring fra baseline-verdi med baseline-verdi og multiplisert med 100. Dataene er presentert for kombinasjonsbehandling beregnet fra uke 0 til uke 2. Analysen var basert på biomarkøren Populasjon som inkluderte alle deltakere med biopsi utført ved screening og minst én gang under behandlingen.
Baseline (uke 0) og opptil 2 uker
Antall deltakere med prosentvis endring i p-ERK H-poengsum fra uke 8 til uke 10
Tidsramme: Uke 8 og inntil 10 uker
Intratumorale ekspresjonsnivåer av ERK ble målt ved bruk av immunhistokjemimetoder. H-poengverdien varierte fra 0 til en maksimal poengsum på 300 (sterkeste uttrykk) ble utledet ved å summere prosentene av cellefarging ved hver intensitet multiplisert med den vektede intensiteten av farging (0 [ingen farging], 1+ [svak farging], 2+ [middels farging] og 3+ [sterkeste farging]). Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien før den første dosen av studiebehandlingen. Prosentvis endring fra baseline ble beregnet ved å dele endring fra baseline-verdi med baseline-verdi og multiplisert med 100. Dataene er presentert for dabrafenib etterfulgt av kombinasjonsbehandling og trametinib etterfulgt av kombinasjonsbehandling, beregnet fra uke 8 til uke 10.
Uke 8 og inntil 10 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med samlet svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: Inntil 3,2 år
Klinisk respons ble evaluert av ORR, som ble definert som antall deltakere med en bekreftet eller en ubekreftet fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) til enhver tid per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1. CR ble definert som forsvinning av alle mållesjoner. PR ble definert som en reduksjon på minst 30 prosent i summen av diametrene til mållesjonene. Antall deltakere med ORR (CR+PR) er presentert. Analysen var basert på Intent-to-Treat Population (ITT) som inkluderte alle randomiserte deltakere uansett om randomisert behandling ble gitt eller ikke.
Inntil 3,2 år
Antall deltakere med endring i vitale tegn fra baseline
Tidsramme: Baseline og opptil 3,2 år
Vitale tegn inkludert systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP) og varmehastighet (HR) ble målt. Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien før den første dosen av studiebehandlingen. Endring fra baseline ble definert som enhver besøksverdi minus baseline-verdien. Antall deltakere med puls "nedgang til < 60" og "øk til >100" er presentert. For SBP og DBP er det presentert «enhver karakterøkning». Enhver gradsøkning i SBP, inkludert grad 0 (<120), grad 1 (120-139), grad 2 (140-159), grad 3 (>=160) og DBP inkludert grad 0 (<80), grad 1 ( 80-89), karakter 2 (90-99), karakter 3 (>=100) er presentert. Analysen var basert på sikkerhetspopulasjonen som inkluderte alle deltakerne som fikk minst én dose randomisert behandling og var basert på den faktiske behandlingen som ble mottatt. Bare de deltakerne som var tilgjengelige på et spesifisert tidspunkt ble analysert (representert med n=x i kategorititler).
Baseline og opptil 3,2 år
Antall deltakere med klinisk signifikante unormale funn som gjennomgår fysiske undersøkelser
Tidsramme: Inntil 3,2 år
Fullstendig fysisk undersøkelse inkluderte vurderinger av øyne, nevrologiske og kardiovaskulære systemer, lunger, mage og andre områder med tegn og symptomer på sykdom, og av hode, nakke, ører, nese, munn, svelg, skjoldbruskkjertel, lymfeknuter, ekstremiteter, og en fullstendig hudundersøkelse for å vurdere kutane maligniteter og proliferative hudsykdommer. Denne analysen var planlagt, men data ble ikke fanget opp i databasen. Unormale endringer ble fanget opp som bivirkninger hvis de var klinisk signifikante.
Inntil 3,2 år
Antall deltakere med endring i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoeng fra baseline
Tidsramme: Baseline og opptil 3,2 år
ECOG-skalaen for ytelsesstatus beskriver funksjonsnivået til deltakerne i form av deres evne til å ta vare på seg selv, daglig aktivitet og fysiske evner. ECOG-ytelsen ble registrert i henhold til ECOG-ytelsesstatuskarakterer fra 0 (fullstendig aktiv, i stand til å fortsette all pre-sykdom ytelse uten begrensning) til 5 (død). Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien før den første dosen av studiebehandlingen. Endring fra grunnlinje ble definert som enhver besøksverdi minus grunnlinjeverdi. Baseline-ytelsesstatusen til deltakerne med hensyn til verste-case på-terapi-ytelsesstatus er presentert.
Baseline og opptil 3,2 år
Antall deltakere med unormale elektrokardiogrammer (EKG).
Tidsramme: Inntil 3,2 år
Enkeltmålinger av 12-avlednings-EKG ble oppnådd ved hjelp av en EKG-maskin som automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR, QRS, korrigert QT-intervall (QTc), Bazetts korrigerte QT-intervall (QTcB), Fridericas korrigerte QT-intervall (QTcF). Antall deltakere med unormale EKG-funn (unormale - ikke klinisk signifikante og unormale - kliniske signifikante) til enhver tid post-baseline-besøk er presentert.
Inntil 3,2 år
Antall deltakere med absolutt endring i venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon fra baseline
Tidsramme: Baseline og opptil 3,2 år
Ekkokardiogrammer (ECHO) ble utført for å vurdere kardial ejeksjonsfraksjon og hjerteklaffmorfologi. Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien før den første dosen av studiebehandlingen. Endring fra grunnlinje ble definert som enhver besøksverdi minus grunnlinjeverdi. Den verste terapiverdien har blitt presentert.
Baseline og opptil 3,2 år
Antall deltakere med endring i kliniske kjemiparametre fra baseline
Tidsramme: Baseline og opptil 3,2 år
Blodprøver ble samlet inn for evaluering av kliniske kjemiske parametere inkludert natrium, kalium, kalsium, albumin, totalt protein, blod ureanitrogen (BUN), kreatinin, laktatdehydrogenase (LDH), gamma-glutamyl transpeptidase (GCT), fosfat, C-reaktivt protein (CRP), hyperkalsemi, hyperkalemi, hypernatremi, hypokalsemi, hypokalemi, hyponatremi, aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase, total bilirubin, direkte bilirubin og estimert kreatininclearance (CRTCE). Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien fra et sentrallaboratorium før den første dosen av studiebehandlingen. Endring fra grunnlinje ble definert som enhver besøksverdi minus grunnlinjeverdi. Det verste tilfellet på terapiverdi for antall deltakere med noen gradsøkning i klinisk kjemiparametere for er presentert. Bare de deltakerne som var tilgjengelige på et spesifisert tidspunkt ble analysert (representert med n=x i kategorititler).
Baseline og opptil 3,2 år
Antall deltakere med endring i hematologiske parametere fra baseline
Tidsramme: Baseline og opptil 3,2 år
Blodprøver ble samlet for evaluering av hematologiske parametere inkludert hemoglobin, hvite blodlegemer (WBC), antall blodplater, basofiler, eosinofiler, lymfocytter, monocytter, totale nøytrofiler, lymfocytopeni og lymfocytose. Baseline ble definert som den siste ikke-manglende verdien fra et sentrallaboratorium før den første dosen av studiebehandlingen. Endring fra grunnlinje ble definert som enhver besøksverdi minus grunnlinjeverdi. Det verste tilfellet på terapiverdi for antall deltakere med noen gradøkning i hematologiske parametere for har blitt presentert.
Baseline og opptil 3,2 år
Antall deltakere med forekomst av plateepitelkarsinom og keratoakantom
Tidsramme: Inntil 3,2 år
Sikkerhetsprofilen til dabrafenib og trametinib i monoterapi så vel som i kombinasjonsterapi ble karakterisert ved å bestemme antall deltakere med forekomst av plateepitelkarsinom og keratoakantom.
Inntil 3,2 år
Antall deltakere med alvorlige bivirkninger (SAE) og ikke-SAE under behandling
Tidsramme: Inntil 3,2 år
En AE er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker i klinisk undersøkelse, som er midlertidig assosiert med bruken av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke. SAE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i døden, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i funksjonshemming, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, andre situasjoner og er assosiert med leverskade eller nedsatt leverfunksjon.
Inntil 3,2 år
Plasma farmakokinetisk konsentrasjon av trametinib
Tidsramme: 4 til 8 timer etter dose i uke 2, 8 og 10
Blodprøver ble samlet for farmakokinetisk analyse av trametinib ved angitte tidspunkter. Farmakokinetisk analyse ble utført ved bruk av standard ikke-kompartmental metode.
4 til 8 timer etter dose i uke 2, 8 og 10
Plasma farmakokinetisk konsentrasjon av dabrafenib
Tidsramme: 4 til 8 timer etter dose i uke 2, 8 og 10
Blodprøver ble samlet for farmakokinetisk analyse av Dabrafenib ved angitte tidspunkter. Farmakokinetisk analyse ble utført ved bruk av standard ikke-kompartmental metode.
4 til 8 timer etter dose i uke 2, 8 og 10

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

13. november 2013

Primær fullføring (Faktiske)

19. januar 2017

Studiet fullført (Faktiske)

19. januar 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

25. september 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

8. desember 2014

Først lagt ut (Anslag)

11. desember 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

18. februar 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. oktober 2018

Sist bekreftet

1. september 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 116613

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Melanom

Kliniske studier på Dabrafenib

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Greece

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere