En effekt- og sikkerhetsstudie av azacitidin subkutant i kombinasjon med Durvalumab (MEDI4736) hos tidligere ubehandlede voksne med myelodysplastiske syndromer med høyere risiko (MDS) eller hos eldre pasienter med akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

For begge årskullene:

1. Forsøkspersonen må forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
2. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

3. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

   1. Ha 2 negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før du starter en terapi med undersøkelsesprodukt (IP): serumgraviditetstest ved screening og negativ serum- eller uringraviditetstest (etterforskerens skjønn) innen 72 timer før oppstart av behandling med IP (syklus 1, Dag 1). De må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien (før start av hver påfølgende syklus av behandling), og etter siste dose av enhver IP. Dette gjelder selv om faget praktiserer fullstendig avhold fra heteroseksuell kontakt.
   2. Godta å praktisere ekte avholdenhet (som må gjennomgås månedlig og kildedokumentert) eller godta bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode fra 28 dager før oppstart med durvalumab eller azacitidin, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler mens tar durvalumab eller azacitidin (inkludert doseavbrudd) og opptil 90 dager etter siste dose av durvalumab eller azacitidin. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege.
   3. Godta å avstå fra amming under studiedeltakelsen og i minst 90 dager etter siste dose av IP.
   4. Avstå fra eggcelledonasjon mens du tar durvalumab og i minst 90 dager etter siste dose av durvalumab.

4. Mannlig emne må:

   1. Enten praktisere ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt (som må vurderes månedlig) eller godta å unngå å bli far til et barn, å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, mannlig kondom pluss spermicid under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder (selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi) fra startdose av IP (syklus 1 dag 1), inkludert doseavbrudd til 90 dager etter mottak av siste dose av durvalumab eller azacitidin.
   2. Avstå fra sæd- eller sæddonasjon mens du tar IP og i minst 90 dager etter siste dose IP.
5. Forstå og frivillig signer en biomarkørspesifikk komponent i skjemaet for informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer som utføres.

6. Villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

   MDS-kohort:

7. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
8. Sentral bekreftelse av diagnose av tidligere ubehandlede primære eller sekundære myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering. Resultater av sentral patologigjennomgang er nødvendig før du mottar den første dosen av IP.

9. Sentral bekreftelse av kategoriseringen av MDS-risikoklassifiseringen, i henhold til Revised - International prognostic scoring system (IPSS-R) Middels risiko med >10 % blaster eller dårlig eller svært dårlig cytogenetikk, eller IPSS-R høy eller svært høy risiko (resultater av sentral patologigjennomgang som kreves før du mottar den første dosen av IP).

   Akutt myeloid leukemi (AML) kohort:

10. Alder ≥ 65 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).

11. Sentral bekreftelse av diagnosen en av følgende ubehandlede AML i henhold til WHO-klassifiseringen:

    • Nydiagnostisert, histologisk bekreftet de novo AML (benmargsblaster ≥ 20%), eller
    • AML sekundært til tidligere MDS, eller
    • AML sekundært til eksponering for potensielt leukemogene terapier eller midler (f.eks. strålebehandling, alkyleringsmidler, topoisomerase II-hemmere) med den primære maligniteten i remisjon i minst 2 år.
12. Sentral bekreftelse av middels eller dårlig risikostatus, basert på Cytogenetikk for akutt myeloisk leukemi.

Ekskluderingskriterier:

For begge årskullene:

1. Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
2. Anses som kvalifisert for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (allogen eller autolog) på tidspunktet for signering av ICF.
3. Tidligere eksponering for azacitidin, decitabin eller tidligere eksponering for den orale undersøkelsesformuleringen av decitabin, eller andre orale azacitidinderivater.
4. Inaspirabel benmarg.

5. Bruk av noe av følgende innen 28 dager før første dose av IP:

   • Trombopoiesis-stimulerende midler (f.eks. romiplostim, eltrombopag, Interleukin-11)
   • Eventuelle hematopoietiske vekstfaktorer (erytropoietinstimulerende midler [ESA], granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og andre hematopoetiske vekstfaktorer for røde blodlegemer (RBC) (f.eks. Interleukin-3)
   • Eventuelle undersøkelsesmidler innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter oppstart av studiebehandling

6. Tidligere malignitetshistorie (unntatt MDS for AML-pasienter), med mindre personen har vært fri for sykdommen i ≥ 2 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

   • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
   • Karsinom in situ av livmorhalsen
   • Karsinom in situ i brystet
   • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, noder, metastase [tumor, node, metastaser (TNM)] klinisk stadiesystem).
7. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner som har til hensikt å bli gravide under studiedeltakelsen.

8. Personen har aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], divertikulitt med unntak av en tidligere episode som har forsvunnet eller divertikulose, cøliaki, irritabel tarmsykdom [ekskluder bare hvis aktiv innen de siste 6 månedene før signering av ICF], eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré; systemisk lupus erythematosus; Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitt]; myasthenia gravis; Graves sykdom; revmatoid artritt; hypofysitt, uveitt, etc.) de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Personer med vitiligo eller alopecia;
   • Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning i ≥ 3 måneder før signering av ICF; eller
   • Personer med psoriasis som ikke trenger systemisk behandling

9. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene før signering av ICF, inkludert:

   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
   • Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon; og/eller
   • Betydelig hjertearytmi
   • Hjerteinfarkt
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling), ukontrollert hypertensjon, hjertearytmi, pneumonitt, interstitiell lungesykdom, aktiv magesårsykdom eller gastritt som vil begrense etterlevelsen av studiekravet.
11. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon, eller bevis på aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon.
12. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin, mannitol eller durvalumab, dets bestanddeler eller andre humaniserte monoklonale antistoffer.
13. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
14. Enhver tilstand inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
15. Tidligere anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4), programmert død-1 (PD-1), eller programmert dødsligand-1 (PD-L1) eller annen immunkontrollpunkt mAb-eksponering.
16. Andre undersøkelsesmonoklonale antistoffer (mAbs) innen 6 måneder før første dose av IP.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av IP. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
18. Anamnese med primær immunsvikt.
19. Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP (MERK: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, skal ikke motta levende vaksine under studien og i 30 dager etter siste dose av durvalumab).
20. Uvillig eller ute av stand til å fullføre fagrapporterte resultatvurderinger uten assistanse eller med minimal assistanse fra opplært personell på stedet og/eller omsorgsperson.
21. Personer som har hatt kliniske tegn på sentralnervesystem (CNS) eller pulmonal leukostase, disseminert intravaskulær koagulasjon eller CNS-leukemi.
22. Tilstedeværelse av avanserte maligne leversvulster.

23. Noen av følgende laboratorieavvik:

    • Serumaspartataminotransferase (AST/SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT/SGPT) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN)
    • Serum totalt bilirubin > 1,5 × ULN. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv destruksjon av røde blodlegemer i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese). Forsøkspersoner ekskluderes hvis det er tegn på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % av indirekte bilirubin
    • Serumkreatinin > 2,5 × ULN.

    MDS-kohort:

24. Enhver tidligere cytotoksisk, cytostatisk, hormonell, biologisk eller immunologisk behandling for MDS (ESA med eller uten G-CSF er tillatt under visse betingelser, se eksklusjonskriterium #5).
25. Enhver forsøksbehandling innen 28 dager før første dose av IP.
26. Bruk av hydroksyurea innen 2 uker før innhenting av hematologiprøven for screening og før første dose av IP.

27. Absolutt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 15 × 10^9/L.

    AML-kohort:

28. Tidligere cytotoksisk, cytostatisk, hormonell, biologisk eller immunologisk behandling (ESA med eller uten G-CSF og jernchelaterende terapi og hydroksyurea er tillatt under visse forhold, se eksklusjonskriterium #5) eller biologisk behandling for AML.
29. Enhver forsøksbehandling innen 28 dager før første dose av IP.
30. Bruk av hydroksyurea innen 2 uker før innhenting av hematologiprøven for screening og før første dose av IP.
31. Tidligere bruk av målrettede terapimidler (f.eks. FLT3-hemmere, andre kinasehemmere).
32. Mistenkt eller påvist akutt promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-britisk (FAB) M3) basert på morfologi, immunfenotype, molekylær analyse eller karyotype; AML assosiert med t(9;22) karyotype, bifenotypisk akutt leukemi eller AML med tidligere hematologisk lidelse som kronisk myelogen leukemi eller myeloproliferative neoplasmer.
33. Akutt myeloid leukemi assosiert med inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17) karyotyper eller molekylære bevis på slike translokasjoner hvis ikke assosiert med en c-Kit-mutasjon.
34. Absolutt WBC-tall ≥ 15 × 10^⁹/L (MERK: Hydroxyurea har ikke lov til å oppnå et WBC-tall ≤ 15 x 10⁹/L).
35. Kjent historie eller tilstedeværelse av Sweet Syndrome ved screening