Studie for bruk av TKI-er for behandling av kognitiv svikt på grunn av degenerativ demens

For at et emne skal vurderes for denne studien, kreves følgende kriterium:

• Kognitiv nedgang med mild kognitiv svikt (Clinical Dementia Rating Stage 0,5) gjennom moderat demens (CDR-stadier 1 og 2)

Alle pasienter vil i henhold til rutinemessig beste praksis ha en evaluering inkludert nevrologisk intervju og undersøkelse for å screene for reversible årsaker til kognitiv endring som depresjon, rusmisbruk, vitaminmangel og systemisk sykdom. Alle pasienter vil ha en Beck Depression-skala og blodprøver for B12 og thyreoideahormon. Pasienter vil ha et EKG, spesielt for å screene for QT-forlengelse som er en relativ kontraindikasjon for bruk av tyrosinkinasehemmerbehandling.

I følge pakningsvedlegget for bosutinib, foreslår etterforskerne å bruke en aldersgruppe og en doseringsrute som er sammenlignbar og overlappende med rutinemessig bruk av dette legemidlet. I tillegg foreslår etterforskerne doseringsområder som er betydelig lavere enn vanligvis anbefalt for behandling av leukemi.

QDRS-skalaen vil bli gitt til alle pasienter; en cut-off score på 1,5 er brukt kvalifiserer pasienter med en demensskåre (CDR) på 0,5 (ref 19).

Alle pasienter vil ha en lumbalpunksjon for ABeta 42 og Tau-proteiner for Alzheimers Spectrum. Denne spinalvæskeundersøkelsen har vist seg å være både sensitiv og spesifikk for Alzheimers sykdom (ref 20). Tau-nivåer i cerebrospinalvæske (CSF) er også forhøyet ved alfa-synukleinopati og frontotemporal lobar degenerasjon (ref 21). Lumbalpunksjonen utføres én gang ved innreise.

Alle pasienter vil ha en avansert MR av hjernen for å inkludere volummåling av hippocampus (ref 22), arteriell spinnmerking (ASL) perfusjonsskanning (ref 23) og MRS av prefrontal, precuneus, hippocampus og occipital lapp. Pasienter med kognitiv svikt har redusert perfusjon i temporale parietale eller frontale områder av hjernen med ASL-perfusjon, eller viser karakteristisk endring i MRS eller volumetrisk evaluering sammenlignet med eldre matchede kontrollpersoner. MR vil også vise om pasienter har svulster, hydrocephalus, subdurale hematomer og andre strukturelle etiologier av kognitiv nedgang.

Ved innreise vil pasienter ha CDR-stadium på minst 0,5 og minst én unormal billeddannende biomarkør og ingen av eksklusjonskriteriene nedenfor. Baseline, seks måneder, tolv måneder, atten måneder og to år (fullføring) testing vil inkludere Quick Dementia Rating System (QDRS) for iscenesettelse og følgende batteri av tester:

• det repeterbare batteriet for vurdering av nevropsykologisk status (RBANS),
• Standardisert 25 fots tidsbestemt gangtest
• Ni-hulls Pegboard Test,
• Montreal Cognitive Assessment Test versjoner 1,2,3 (MOCA),
• Hjerneavbildning vil bli gjentatt etter ett år og to år. CSF-studier har vist god sensitivitet og spesifisitet for mild kognitiv svikt (MCI) og demens av Alzheimers type (ref 5). MR-volumetri, perfusjonsskanninger og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har vist seg å være av utmerket diskriminerende verdi blant undergruppene Alzheimers demens (AD), Parkinsons spektrum degenerasjon (PDD/DLB) og frontal temporal lobar degenerasjon (FTLD) og reagerer på endringer som pasientens fremgang fra MCI til demens (ref 6).

Begrunnelsen bak dette kriteriet støttes av viktigheten av at subjektet er kognitivt i stand til å effektivt snakke, lytte og lese på engelsk, og har den kognitive kapasiteten til å gi informert samtykke.

Alle forsøkspersoner vil startes med 100 mg/dag og dosen økes med 100 mg hver måned dersom den lavere dosen tolereres uten signifikante bivirkninger. Bivirkninger vil bli skalert i henhold til CTCAE v.5. Hvis forsøkspersonen opplever alvorlige bivirkninger ved en hvilken som helst dose, eller hvis forsøkspersonen krever dosereduksjon for toksisitet fra en dose på 100 mg/dag, vil personen bli fjernet fra studien. Dersom pasienten opplever moderate bivirkninger ved en dose >100 mg/dag, vil dosen reduseres med 100 mg og holdes på den lavere dosen i 1 måned. Hvis forsøkspersonen opplever moderate eller alvorlige bivirkninger ved denne lavere dosen, vil personen bli fjernet fra studien. Etter 1 måned vil dosen igjen økes med 100 mg. Hvis forsøkspersonen ikke opplever noen bivirkninger ved denne forhøyede dosen, vil han/hun fortsette med det opprinnelige opptitreringsskjemaet (dvs. øke med 100 mg hver måned opp til 300 mg/dag). Dersom pasienten opplever moderate symptomer ved denne forhøyede dosen, vil dosen igjen reduseres med 100 mg og opprettholdes ved denne lavere dosen som den maksimalt tolererte dosen.

Behandlingens varighet er 1 år. For å minimere risikoen, vil pasienter bli sett regelmessig for toksisitetsovervåking i løpet av den første behandlingsmåneden, og annenhver uke i løpet av den andre behandlingsmåneden. I uker hvor forsøkspersonen ikke er på besøk, vil fagstatus bli vurdert på bakgrunn av telefonsamtaler med respektive omsorgsperson. Omsorgspersonen vil bli bestemt under QDRS-fasen på tidspunktet for den første konsultasjonen. Pleieren er en person som er inngående kjent og i nær kontakt med faget. Etter de to første månedene vil besøkene være på månedlig basis. Milde, moderate og alvorlige bivirkninger vil bli rapportert fortløpende. Begrunnelsen for en slik utvidet administrasjon er å gi mulighet for en mer pålitelig vurdering av tolerabilitet. Det primære endepunktet ved evaluering av tolerabilitet vil være hvor mange av de første 20 pasientene som avbrytes på grunn av bivirkninger. Pasienter vil bli avbrutt hvis de har moderate eller alvorlige bivirkningsvurderinger i henhold til CTCAE, som ikke kan repareres ved dosereduksjon.