Ceritinib + Trametinib hos pasienter med avansert ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 år eller eldre.
2. I stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

3. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før syklus 1 dag 1 og godta å bruke effektiv prevensjon, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   .

4. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIB eller IV ikke-småcellet lungekreft.
5. Dokumentert ALK-omorganisering (eller ROS1-omorganisering kun for fase I) splittende fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (i minst 15 % av tumorcellene), eller neste generasjons sekvenseringsanalyse utført på tumorprøve eller cellefritt DNA i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkjent laboratorium.
6. Målbar sykdom definert av RECIST 1.1-kriterier
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Resultatstatus på 0-2.
8. Forventet levetid på minst 3 måneder.
9. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.0). Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i behandlingen.

10. Følgende laboratoriekriterier er oppfylt:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Blodplater ≥ 75 x 109/L
    • Protrombintid (PT) / internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL og/eller beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 30 mL/min.
    • Albumin 2,5 g/dL
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN; alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastase, som bare inkluderes hvis ASAT og ALAT < 5 x ULN
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x ULN
    • Fastende plasmaglukose ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L)
    • Serumamylase ≤ 2 x ULN
    • Serumlipase ≤ ULN

11. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier eller få korrigert følgende laboratorieverdier med kosttilskudd for å være innenfor normale grenser før første dose ceritinib + trametinib:

    • Kalium
    • Magnesium
    • Fosfor
    • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin)
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
13. Pasienten har evnen til å forstå og gi signert informert samtykke.
14. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og annen studieprosedyre.
15. Spesifikke inklusjonskriterier for fase II-doseutvidelseskohortene:

Dokumentert ALK-omorganisert stadium IIIB eller IV NSCLC og:

• Kohort A: Ingen tidligere ALK-hemmerbehandling (tidligere kjemoterapi eller immunterapi er tillatt).
• Kohort B: Tidligere behandling med crizotinib og dokumentert sykdomsprogresjon etter RECIST 1.1-kriterier.
• Kohort C: Tidligere behandling med 2. generasjons ALKi (f.eks. ceritinib, alectinib, loratinib eller brigatinib) og dokumentert sykdomsprogresjon etter RECIST 1.1-kriterier.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, krospovidon, kolloidalt silisiumdioksid og magnesiumstearat).
2. Pasienten har en historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon).
3. Pasient som har mottatt thoraxstrålebehandling til lungefelt ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandlingen eller pasienter som ikke er blitt friske etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter. For alle andre anatomiske steder (inkludert strålebehandling av brystvirvler og ribbeina) strålebehandling ≤2 uker før start av studiebehandlingen eller har ikke kommet seg etter stråleterapirelaterte toksisiteter. Palliativ strålebehandling for beinlesjoner ≤2 uker før start av studiebehandling er tillatt.
4. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksinebehandling eller undersøkelsesbehandling) innen de siste 3 ukene, eller kjemoterapi uten forsinket toksisitet innen de siste 2 ukene før den første dosen av kombinasjonen. Forutgående systemisk behandling i adjuvant setting er tillatt.

5. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylig hjertehendelse (innen 6 måneder), slik som:

   • ustabil angina innen 6 måneder før screening;
   • hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
   • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
   • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin
   • initiering eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før screening;
   • ventrikulære arytmier
   • supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner;
   • annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner;
   • korrigert QT (QTcF) > 470 ms ved hjelp av Fridericias korreksjon på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
6. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oralt administrert medisin (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).

7. Mottak av medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før oppstart av behandling med ceritinib og for varigheten av deltakelsen:

   • Medisinering med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (se http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4/5 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Medisiner med lav terapeutisk indeks som primært metaboliseres av CYP3A4/5 og/eller CYP2C9 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
   • Terapeutiske doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller andre coumadin-avledede antikoagulasjonsmidler. Antikoagulanter som ikke er avledet fra warfarin er tillatt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
   • Ustabile eller økende doser av kortikosteroider; Hvis pasienter tar kortikosteroider for endokrine mangler eller tumorassosierte symptomer, må dosen ha vært stabilisert (eller synkende) i minst 5 dager før første dose av studiebehandlingen.
   • Enzyminduserende antikonvulsive midler
   • Urtetilskudd
8. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).

9. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
   • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomidokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet. For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.

   • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c):

     1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
     2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
     3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

   Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

   Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder dersom de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil. (f.eks. passende alder, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før screening. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

10. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter i 3 måneder bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
11. Pasienten har en historie med pankreatitt eller en historie med økt amylase eller lipase som skyldes pankreassykdom.
12. Pasienten har andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes mellitus eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter utforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene.
13. Pasienten har gjennomgått større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre. Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større kirurgi og pasienter kan få studiebehandling ≥ 1 uke etter disse prosedyrene.
14. Historie om en annen malignitet. Unntak: Personer som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller personer med indolent (tidlig stadium brystkreft eller prostatakreft) andre maligniteter er kvalifisert etter diskusjon med studien prinsippetterforsker (PI).
15. Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
16. Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal (LM) sykdom som krever kortikosteroider for symptombehandling. Asymptomatiske hjernemetastaser eller LM vil bli tillatt ved studie.
17. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (personer med laboratoriebevis på fjernet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt).