Epacadostat (INCB24360) i kombinasjon med Sirolimus ved avansert malignitet

Inklusjonskriterier:

Deltakerne må oppfylle alle inklusjonskriteriene for å delta i denne studien.

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.
• Tidligere behandling med minst én linje av systemisk terapi.

• Doseskalering: forsøkspersoner med fremskreden og ikke-opererbar solid svulst som progredierte på minst én linje av systemisk terapi, og ingen godkjent terapi eller standard terapi med påvist klinisk fordel eksisterer; og alle forsøkspersoner med T790M-mutasjonspositiv NSCLC har progrediert på osimertinib.

  *Merk - Sykdomsmålbarhet er ikke nødvendig for doseøkning.

• Doseutvidelse: personer med metastatisk eller tilbakevendende NSCLC som progredierte på minst én linje av systemisk terapi for metastatisk eller tilbakevendende sykdom, som må inkludere anti-PD-1- eller PD-L1-hemmer, og må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 og tilgjengelig svulst for biopsi. Molekylær status for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) må ha blitt vurdert for ikke-squamous NSCLC. De med aktiverende EGFR-mutasjon eller ALK-genarrangement må ha utviklet seg på minst én kinasehemmer.
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus #0-2.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mikroliter (mcL)
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 gram per desiliter (g/dL)
  • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Alanine Aminotransferase (ALT) Serum Glutamin Pyruvic Transaminase (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Alkalisk fosfatasenivå (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min.
  • Merk: Personer med benmetastaser og ingen levermetastaser på screeningbildet kan registreres hvis ALP er <5 X ULN. Personer med levermetastaser kan registreres dersom alle ASAT/ALT/ALP er <5 X ULN. Imidlertid vil personer med omfattende levermetastaser som opptar mer enn 50 % av leverparenkymene bli ekskludert.
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, så lenge partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

• Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 90 dager etter fullføring av terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

  • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
    • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene)

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av eksklusjonskriteriene ved baseline vil bli ekskludert fra studiedeltakelse.

• Nåværende eller forventet bruk av andre undersøkelsesmidler mens du deltar i denne studien.
• Deltakelse i enhver annen studie der mottak av et undersøkelseslegemiddel skjedde innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose.
• Forsøkspersoner som har fått en IDO-hemmer. Personer som har mottatt andre immunkontrollpunkthemmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 og enhver annen behandling rettet mot T-celle) vil bli tillatt. Forsøkspersoner som har mottatt eksperimentelle vaksiner eller andre immunterapier bør diskuteres med hovedetterforskeren (PI) for å bekrefte kvalifisering.
• Personer som har mottatt sirolimus, everolimus, temsirolimus eller andre midler for nåværende malignitet som teoretisk er rettet mot fosfoinositide 3-kinase (PI3K), AKT og/eller mTOR.

• Enhver tidligere ≥ grad 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du mottar immunterapi, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen 4 (CTLA-4) og anti-PD-1/PD-L1-behandling, eller enhver uløst irAE> grad 1 .

  *Merk: Tidligere immunrelatert okulær toksisitet av en hvilken som helst grad er ekskludert.

• Personer som får en immunsuppressiv behandling av en eller annen grunn, inkludert kronisk bruk av systemisk steroid eller prednisonekvivalent i doser ≥ 10 milligram per dag (mg/dag) innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Bruk av inhalerte eller topikale steroider eller systemiske kortikosteroider < 10 mg er tillatt.
• Personer som har hatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter behandling. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
• Pasienten har mottatt kjemoterapi innen 3 uker før han begynte i studien eller har ikke restituert seg tilstrekkelig (dvs. høyere enn grad 1. PI vil bedømme pasientens restitusjonsstatus) fra uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere. Unntak er stabile kroniske toksisiteter som ikke forventes å gå over, slik som perifer nevrotoksisitet, alopecia og tretthet.
• Tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller ikke gjenvunnet (≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. Unntak fra denne regelen vil være bruk av denosumab.
• Hjernemetastaser: Symptomatisk, ustabil eller sykdom som krever bruk av steroidbehandling.

• Personer med en aktiv eller inaktiv autoimmun prosess (f.eks. revmatoid artritt, moderat eller alvorlig psoriasis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, etc.) eller som får systemisk terapi for en autoimmun eller inflammatorisk sykdom.

  *Unntak inkluderer personer med vitiligo, hypotyreose stabil på hormonerstatning, kontrollert astma, type I diabetes, Graves' sykdom, Hashimotos sykdom eller med PI-godkjenning.

• Bevis på eller noen historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt inkludert symptomatisk og/eller pneumonitt som krever behandling.
• Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) viremi eller i fare for HBV-reaktivering. Hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (DNA) og testing for HCV-ribonukleinsyre (RNA) må ikke kunne påvises. Risiko for HBV-reaktivering er definert som hepatitt B overflateantigenpositiv
• Pasienter med klinisk tilstand der forsøkspersoner kanskje ikke tolererer immunmediert levertoksisitet. Dette inkluderer omfattende levermetastaser (se INKLUSJONSKRITERIER), overdreven inntak av alkohol (mann >4 drinker/dag, kvinner >2 drinker>dag) og bruk av acetaminophen >2 g/dag. I henhold til INCB24360 etterforskerbrosjyre.
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screeningkorrigert QT-intervall (QTcF) > 480ms er ekskludert. Emner med venstre grenblokk er ekskludert.
• Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4.
• Kjent allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i begge studiemedikamentformuleringene. Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt 1 eller flere serotonerge legemidler.
• Gravid eller ammende. Det er et potensial for medfødte abnormiteter og at dette regimet kan skade ammende spedbarn.
• Bruk av en hvilken som helst UDP glukuronosyltransferase familie 1 medlem A9 (UGT1A9) hemmer fra screening gjennom oppfølgingsperiode, inkludert følgende: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Personer som får monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller medikamenter som har betydelig MAO-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før screening.