Losartan og Nivolumab i kombinasjon med FOLFIRINOX og SBRT ved lokalisert bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet lokalisert pankreas adenokarsinom; borderline/potensielt resektabel eller lokalt avansert.
• Borderline resektabel er definert av NCCN som svulster med venøs involvering av SMV/portalvenen demonstrert tumorabutment med eller uten impingement og innsnevring av lumen, enten tumortrombe eller innkapsling, men med passende kar proksimalt og distalt til området for karinvolvering, muliggjør sikker reseksjon eller rekonstruksjon; gastroduodenal arterieinnkapsling opp til leverarterien med enten kort segmentinnkapsling eller direkte abutment av leverarterien, uten utvidelse til cøliakiaksen; eller tumorabutment av SMA ikke overstige mer enn 180 grader av omkretsen av karveggen. Tumorer som involverer retroperitoneale strukturer som kan fjernes kirurgisk (dvs. nyre), vil også være inkludert.
• Lokalisert er definert som ingen ekstrapankreatisk sykdom, ingen bevis (på CT) for involvering av cøliakiaksen eller SMA, ingen bevis (CT eller MR) for okklusjon av SMV- eller SMPV-konfluensen, ingen bevis for grove peritoneale eller fjernmetastaser ved stadielaparoskopi eller laparotomi.
• Lokalt fremskreden ikke-opererbar sykdom defineres av NCCN som: Svulster i hodet som har større enn 180 grader av SMA-innkapsling eller ethvert cøliakiabutment, urekonstruerbar SMV eller portalokklusjon, eller aorta-invasjon eller -innkapsling. Svulster i kroppen med SMA eller cøliaki på mer enn 180 grader, urekonstruerbar SMV eller portalokklusjon, eller aortainvasjon. Svulster i halen med SMA eller cøliaki-innkapsling på mer enn 180 grader. Uavhengig av lokalisering anses alle svulster med tegn på nodal metastase utenfor reseksjonsfeltet som uoperable.
• Alder > 18 år
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Baseline systolisk blodtrykk (SBP) > 100 mm Hg. Dette er basert på gjennomsnittet av to verdier - separate sittende, hvilende målinger tatt med fem minutters mellomrom. BP trenger ikke å kontrolleres i begge armer med mindre en avlesning er under 110 mm Hg, i så fall kan den andre armen også kontrolleres. Hvis BP kontrolleres i begge armer, anses den høyeste verdien som nøyaktig for å beregne gjennomsnittet.

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
  • blodplater ≥ 100 000/mm3
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense hvis det ikke er utført gallestenting ELLER 2,0 x øvre normalgrense hvis pasienten er s/p gallestenting ELLER to nedadgående trendverdier
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • Kalium (ikke hemolysert) < 5 mmol/L
  • kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER
  • kreatininclearance ≥ 30 mL/min (som estimert av Cockcroft Gault Equation)
• (140 - alder [år]) (kroppsvekt [kg]) -Kreatininclearance for menn = ------------
• (72) (serumkreatinin [mg/dL])
• Kreatininclearance for kvinner = 0,85 x mannlig verdi
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder etter siste dose av forsøkslegemiddel.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av nivolumab
• Kvinner må ikke amme
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av undersøkelsesproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn trenger ikke prevensjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Hvis aktuelt, må være på en stabil dose deksametason 2 mg eller mindre i 7 dager før behandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

• MERK: Pasienter som er registrert i den randomiserte delen av studien (arm 1 til 3) er kanskje ikke allerede behandlet med ACE- eller ARB-behandling for hypertensjon eller nyrebeskyttelse (med diabetes) på tidspunktet for registrering. Hvis pasienter får ACE- eller ARB-behandling, kan de KUN vurderes for den utforskende armen, arm 4.
• Alvorlige samtidige systemiske lidelser som er uforenlige med studien (etter etterforskerens skjønn), slik som signifikant hjerte- eller lungesykdom, f.eks. kongestiv hjertesvikt, symptomatisk koronarsykdom og hjertearytmier som ikke er godt kontrollert med medisiner) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene, pågående infeksjon som manifestert ved feber.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder med enten positiv eller ingen graviditetstest (serum eller urin) ved baseline. (Postmenopausale kvinner må ha vært amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.)
• Enhver tidligere kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk ('målrettet') terapi for behandling av pasientens bukspyttkjertelsvulst
• Behandling for andre invasive karsinomer i løpet av de siste fem årene som har større enn 5 % risiko for tilbakefall på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening. Karsinom in-situ og basalcellekarsinom/ plateepitelkarsinom i huden er tillatt.
• Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen eller malabsorpsjonssyndrom
• Kjent, eksisterende ukontrollert koagulopati
• Tidligere systemisk fluoropyrimidinbehandling i løpet av de siste 10 årene. Tidligere lokal bruk av fluoropyrimidin er tillatt. Tidligere uventet alvorlig reaksjon på fluoropyrimidinbehandling, eller kjent overfølsomhet overfor 5-fluorouracil eller kjent DPD-mangel.
• Deltakelse i en legemiddelstudie innen 4 uker før start av studiebehandling
• Anamnese med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk funksjonshemming vurdert av etterforskeren til å være klinisk signifikant, utelukker informert samtykke eller forstyrrer compliance eller oralt legemiddelinntak.
• Større operasjon, unntatt laparoskopi, innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling, uten fullstendig bedring
• Samtidig bruk av cimetidin, da det kan redusere clearance av 5-FU. En annen H2-blokker eller protonpumpehemmer kan erstattes før studiestart
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som 5-fluorouracil, irinotekan, oksaliplatin eller losartan
• Andre alvorlige medisinske tilstander som etterforskeren mener kan kompromittere studiedeltakelsen
• En aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom annet enn de som er oppført nedenfor. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
• En tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 15 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 15 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Kjent positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreening eller screeningbesøk gjennom 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn, etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Kjent historie med eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff