Studie av Zanubrutinib, Obinutuzumab og Venetoclax hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller liten lymfatisk leukemi (SLL)

Inklusjonskriterier:

- Signert, informert samtykke

• Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
• Alder ≥18 år

• Diagnose av følgende historier i henhold til WHO-kriteriene

  1. CLL eller SLL
  2. MCL
• For pasienter med SLL må perifer blodstrømscytometri være positiv med CLL-lignende celler som utgjør minst 1 % av sirkulerende WBC.

• Ingen tidligere systemisk terapi for sykdom som studeres, bortsett fra:

  1. tidligere lokal stråling for symptomatisk sykdom er tillatt
  2. Kort kur systemiske kortikosteroider er tillatt for sykdomskontroll, forbedring av prestasjonsstatus eller ikke-kreftindikasjon (må være ≤ 7 dager og < 100 mg/dag prednison eller ≤ 20 mg/dag deksametason). Steroider må seponeres før studiebehandling. Inhalasjonssteroider for astma, topikale steroider og erstatnings-/stresskortikosteroider er tillatt. Lavdosesteroider for ITP er også tillatt opp til tilsvarende prednison 20 mg/daglig på tidspunktet for kvalifikasjonsvurdering.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2

• Tilstrekkelige hematologiske parametere med mindre det skyldes sykdom som studeres:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L med mindre nøytropeni tydeligvis skyldes sykdom som studeres (per etterforskers skjønn)
  2. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 - ELLER - Blodplateantall ≥ 20 000/mm3 hvis trombocytopeni tydeligvis skyldes sykdom som studeres (etter etterforskers skjønn)
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL med mindre anemi tydeligvis skyldes marginvolvering på grunn av sykdom som studeres (per etterforskers skjønn)

• Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon, per laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

  en. AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN b. Totalt bilirubin ≤ 2,0 x ULN med mindre:

  Jeg. Anses som sekundært til Gilberts syndrom, i så fall ≤3 x ULN ii. Vurderes på grunn av sykdom som studeres (Per PI eller Co-PI skjønn)

  c. Kreatininclearance av eGFR>30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen

• For kvinner i fertil alder, en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiebehandling
• For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i lav sviktfrekvens [

En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>/= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten noen identifisert årsak annet enn overgangsalder), og den ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Mullerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter.

Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilprosent på

1. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   • For menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder eller en gravid kvinnelig partner: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom i behandlingsperioden og fortsette bruken i 90 dager etter siste dose av zanubrutinib eller venetoclax OG i 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab (avhengig av hvilken dato som er senere)

   Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder - Vilje til ikke å donere eller banke sæd eller oocytter under hele studiens behandlingsperiode og etter behandlingsavbrudd i 90 dager etter siste dose zanubrutinib OG 30 dager etter siste dose med venetoclax OG i 18 måneder etter siste dose med obinutuzumab (avhengig av hvilken dato som er senere)

   Ytterligere kvalifikasjonskriterier for CLL-kohort:

   1. Diagnose av ubehandlet KLL eller SLL i henhold til WHO-kriterier 2. For pasienter med SLL må perifer blodstrømscytometri være positiv med CLL-lignende celler som utgjør minst 1 % av sirkulerende WBC 3. Ingen tidligere systemisk behandling for KLL: tidligere enkelt sted for lokal stråling for symptomatisk sykdom er tillatt.

   Ytterligere kvalifikasjonskriterier for TP53 Mutant MCL-kohorter:

   1. Diagnose av ubehandlet stadium II-IV mantelcellelymfom

en. Forutgående strålebehandling for lokalisert sykdom er tillatt 2. Tilstedeværelse av TP53-mutasjon uavhengig av variant allelfrekvens (TP53-kohort)

ELLER

Tilstedeværelse av p53-overuttrykk ved immunhistokjemi definert som sterk kjernefarging av >30% positive kjerner.

Ytterligere kvalifikasjonskriterier for transplantasjon ikke-kvalifisert MCL-kohort:

1. Diagnose av ubehandlet stadium II-IV mantelcellelymfom

   en. Forutgående strålebehandling for lokalisert sykdom er tillatt

2. Pasienter må oppfylle ett av følgende kriterier (a eller b):

   1. Alder ≥65 år Hvis alder

   Spesifikt må pasienter oppfylle minst ett av følgende kriterier nedenfor:

   i.. Komorbid sykdom, slik som CAD, CHF, pulmonal dysfunksjon, lever- eller nyredysfunksjon, som utelukker høydoseterapi sekundært til forventet økt sykelighet og dødelighet. ii. ECOG 2 iii. Ejeksjonsfraksjon ≥35 % og

   Ekskluderingskriterier:

   Andre maligniteter:

   - Kjent aktiv histologisk transformasjon fra CLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformasjon)

   • Aktiv malignitet eller systemisk terapi for en annen malignitet innen 3 år; lokal/regional terapi med kurativ hensikt som kirurgisk reseksjon eller lokal stråling innen 3 år etter behandling er tillatt
   • Annen diagnose av aktiv kreft

   Komorbiditeter:

   • Enhver ukontrollert sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke administrering av studieterapi (f. betydelige aktive infeksjoner, hypertensjon, angina, arytmier, lungesykdom eller autoimmun dysfunksjon)
   • Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 4 uker før syklus 1, dag 1
   • Kjent blødende diatese
   • Tidligere større kirurgisk prosedyre innen 4 uker etter studien, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
   • Kjent CNS-blødning eller hjerneslag innen 6 måneder etter studien
   • Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

   • Anamnese med HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon

     en. Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises. Disse pasientene må være villige til å ta passende antiviral profylakse som angitt og gjennomgå månedlig DNA-testing.

     b. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA

   • Kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association-klassifisering III/IV
   • Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose
   • Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen
   • Kjent tilstand eller annen klinisk situasjon som vil påvirke oral absorpsjon
   • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville forstyrre studieoverholdelse
   • Manglende evne til å svelge et stort antall tabletter

   Samtidig medisinering og legemiddelinteraksjoner:

   - Administrering innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet eller samtidig behandling med sterke hemmere eller indusere av CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19. Det samme gjaldt for moderate hemmere eller induktorer av CY_3A

   - Levende virusvaksiner gitt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling

   - Immunterapi

   - Hormonbehandling (annet enn prevensjonsmidler, hormonbehandling eller megestrolacetat)

   • Eventuelle terapier beregnet på behandling av lymfom/leukemi, enten FDA godkjent eller eksperimentell (utenfor denne studien)
   • Strålebehandling beregnet på å behandle MCL eller CLL/SLL
   • Warfarin eller warfarinderivater
   • Inntak av ett eller flere av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

   Grapefrukt eller grapefruktprodukter Sevilla-appelsiner, inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner Star Fruit (carambola)

   Tidligere terapi:

   • Tidligere anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling for ikke-malign indikasjon
   • Obinutuzumab er kontraindisert hos pasienter med en kjent overfølsomhetsreaksjon (IgE-mediert) overfor obinutuzumab eller noen av dets hjelpestoffer
   • Tidligere systemisk terapi for KLL; tidligere enkelt sted med lokal stråling for symptomatisk sykdom er tillatt

   Annen:

   • Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer
   • Deltakelse i en separat terapeutisk undersøkelse uten tillatelse fra utrederen