Perioperativ intervensjon for å redusere metastatiske prosesser hos pasienter med bukspyttkjertelkreft som gjennomgår kurativ kirurgi (BC-PC)

I Israel, av de ~1000 pasientene som årlig diagnostiseres med kreft i bukspyttkjertelen (PC), vil omtrent 250 (25 prosent) være kvalifisert for kurativ kirurgi, hvorav 80 prosent vil bukke under for post-kirurgisk metastatisk sykdom. En reduksjon i post-kirurgisk metastatisk sykdom vil redde dusinvis av pasienter i Israel årlig, og titusenvis rundt om i verden. Den korte perioperative perioden (dager til uker rundt operasjonen) er preget av stress-inflammatoriske responser, inkludert katekolaminer (CAs, f.eks. adrenalin) og prostaglandiner (PGs, f.eks. prostaglandin-E2), og induserer skadelige pro-metastatiske effekter. Dyrestudier impliserte overflødig perioperativ frigjøring av CA og PG for å lette kreftprogresjon ved å påvirke det ondartede vevet, dets lokale miljø og antimetastatiske immunfunksjoner. Tilsvarende indikerer våre dyrestudier at kombinert bruk av den beta-adrenerge blokkeren, propranolol, og prostaglandinhemmeren, etodolac - men ingen av stoffene separat - effektivt forhindret postoperativ metastatisk utvikling. Vi har nylig gjennomført to kliniske studier i tre medisinske sentre i Israel, rekruttering av bryst- (n=38) og kolorektal (n=34) kreftpasienter, og vurdert sikkerheten og kortsiktig effekt av perioperativ propranolol- og etodolacbehandling. Legemidler ble godt tolerert, uten alvorlige bivirkninger. Viktigere, molekylære/biologiske analyser av den utskårne primærtumoren indikerte at medikamentell behandling forårsaket lovende antimetastatiske transformasjoner, samt forbedringer i immun- og inflammatoriske indekser. Disse inkluderte (i) redusert tumorcellekapasitet til å migrere, (ii) redusert pro-metastatisk kapasitet til det ondartede vevet, og (iii) forbedring av immuninfiltrering i svulsten (Paper publisert i Clinical Cancer Research, 2017). Her foreslår vi å gjennomføre en dobbeltblind placebokontrollert to-arms fase II klinisk studie med 210 kreftpasienter i bukspyttkjertelen som gjennomgår kurativ kirurgi i Israel. En perioperativ 35-dagers medikamentell behandling vil bli igangsatt 5 dager før operasjonen. Primære utfall vil inkludere (i) 1-års sykdomsfri overlevelse (DFS) og 5-års total overlevelse (OS); og (ii) biologiske markører i blodprøver og i det utskårne tumorvevet. Sekundære utfall vil inkludere sikkerhetsindekser og psykologiske mål for depresjon, angst, nød og tretthet.