Preoperativ immunterapi (Pembrolizumab) for pasienter med kolorektal kreft og resekterbare levermetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Har histologisk eller cytologisk bekreftet CRC med levermetastaser. I tillegg til levermetastaser, ekstrahepatiske metastaser (f. lungemetastaser) kan tillates hvis alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt. Pasienter har tillatelse til å ha primær svulst in situ (kun Neoadjuvant Arm).

2. Har tidligere fått oksaliplatinbasert kjemoterapi.

   en. FOLFOX eller capecitabin kombinert med oksaliplatin (CapeOx) trenger ikke være en direkte innledning til denne studien.

   b. Hvis kjemoterapi er en direkte innledning til denne studien, er samtidig mAb-behandling (bevacizumab, cetuximab eller panitumumab) akseptabelt, men antistoffet må utelates fra den siste syklusen av kjemoterapi før pembrolizumab.

3. Er en passende kandidat til å gjennomgå leverbiopsi og reseksjon (+/-ablasjon) av levermetastaser i henhold til tolkningen av Multidisciplinary Gastrointestinal (GI) Tumor Board (Neoadjuvant Arm Only).
4. Er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken. Pasienten kan også gi samtykke til Future Biomedical Research. Pasienten kan imidlertid delta i hovedforsøket uten å delta i Future Biomedical Research.
5. Er >=18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
6. Har målbar sykdom basert på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 som vurdert av etterforskeren. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner (kun neoadjuvant arm).
7. Er villig til å gi vev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Nyinnhentet er definert som en prøve oppnådd etter siste dose av standardbehandling innledende kjemoterapi [hvis aktuelt] og innen 28 dager før første dose av pembrolizumab (kun neoadjuvant arm).
8. Har en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

9. Har tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.

   - Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mikroliter (uL) (innen 10 dager etter behandlingsstart).

   - Blodplater >= 100 000/uL (innen 10 dager etter behandlingsstart).

   - Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering).

   • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 10 dager etter behandlingsstart).

     * Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.

   • Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (innen 10 dager etter behandlingsstart).
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (innen 10 dager etter behandlingsstart).
   • Albumin >= 2,5 mg/dL (innen 10 dager etter behandlingsstart).
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 10 dager etter behandlingsstart ).
   • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 10 dager etter behandlingsstart).
10. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin (dag 1). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
11. Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

12. Mannlige pasienter i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

    *Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten.

13. Har lokalt bekreftet mikrosatellittstabil (MSS) eller Mismatch repair proficient (pMMR) Colorectal cancer (CRC). MSS er definert som 0-1 allelforskyvninger mellom 3-5 tumormikrosatellitter ved bruk av en polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert analyse. pMMR er definert som tilstedeværelse av proteinekspresjon av 4 DNA mismatch repair (MMR) enzymer (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) ved immunhistokjemi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.

   • Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker siden siste dose av forrige undersøkelsesmiddel eller utstyrsbruk.
2. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
3. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
4. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
5. Har aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) reaktiv) eller aktivt hepatitt C virus (HCV) (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.

6. Har mottatt tidligere monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb), annen systemisk antikreftbehandling enn FOLFOX (inkludert undersøkelsesmidler), målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen (dag 1).

   • Merk: Pasienter må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Pasienter med grad 2 nevropati eller alopecia er kvalifisert. Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

7. Har mottatt FOLFOX mindre enn 7 dager før første dose av studiebehandlingen (dag 1). Har ikke kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av FOLFOX kjemoterapi.

   • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati eller alopecia er unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
8. Har ikke kommet seg tilstrekkelig fra toksisitet eller komplikasjoner ved en operasjon eller annen prosedyre, i henhold til vurdering fra behandlende etterforsker.
9. Har mottatt leverrettet behandling som strålebehandling eller yttrium-90 det siste året som involverer lesjonen som skal biopsieres. (kun neoadjuvant arm)

10. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling innen 5 år tidligere.

    * Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.

11. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker ved gjentatt avbildning [gjentatt avbildning bør utføres under studiescreeningen]), klinisk stabile og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
12. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
13. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Antikoagulasjon som ikke kan holdes trygt for å utføre leverbiopsien er et eksempel på en kontraindikasjon for deltakelse.
15. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.

Har mottatt noen tidligere immunterapi inkludert anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137). (Kun neoadjuvant arm).

17. Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller overfor noen av pembrolizumabs hjelpestoffer.

18. Har mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av prøvemedisinen. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

19. Har inferior vena cava/hjertepåvirkning basert på bildediagnostikk. 20. Har hatt encefalopati de siste 6 månedene. Pasienter på rifaksimin eller laktulose for å kontrollere encefalopatien er ikke tillatt.

21. Har hatt et solid organ eller hematologisk transplantasjon. 22. Har symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En pasient som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene (inkludert terapeutisk thora- eller paracentese) er kvalifisert.

23. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III/IV), ukontrollert hypertensjon (>=150/90 mmHg), ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt (≤ 6 måneder før screening), ukontrollert hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklaff som krever behandling, aktiv interstitiell lungesykdom eller alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré.