Tiragolumab Plus Atezolizumab versus Atezolizumab i behandling av stadium II melanompasienter som er ctDNA-positive etter reseksjon

Trinn én (Signatera Assay Development) Inkluderingskriterier:

• Kirurgisk resekert og histologisk/patologisk bekreftet stadium II kutant melanom. Det kan ikke gå mer enn 16 uker mellom endelig kirurgisk reseksjon og randomisering. Behandlingen bør starte først etter fullstendig sårheling fra operasjonen.
• Deltakerne må ikke tidligere ha blitt behandlet for melanom utover fullstendig kirurgisk reseksjon.
• Minst 18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Trinn én (Signatera Assay Development) eksklusjonskriterier:

• En historie med annen malignitet med unntak av maligniteter der all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har bevis for sykdom eller maligniteter in situ (som DCIS), basalcellekarsinom eller lokaliserte kutane plateepitelkarsinomer .
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere historie med pneumonitt
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab og tiragolumab eller andre midler brukt i studien.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med unntakene som er oppført nedenfor:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten

    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Aktiv tuberkulose.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAb) ved screening.
• Positiv hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening (med mindre etterfulgt av en negativ HCV RNA-test).
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening. En EBV PCR-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Pasienter med HIV er kvalifisert med mindre CD4+ T-celletallet er < 350 celler/mcL eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsretningslinjer anbefales.

Trinn to (Randomisering og behandling) Inkluderingskriterier:

• Positiv ctDNA-test.

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Lymfocyttantall ≥ 500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN eller direkte bilirubin ≤ IULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x IULN; Pasienter med kjent Gilbert sykdom må ha total bilirubin ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min av Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Effekten av atezolizumab og tiragolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer, i 90 dager etter siste dose av tiragolumab, og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studien varer og 90 dager etter fullføring av studien

Trinn to (Randomisering og behandling) eksklusjonskriterier:

• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose tiragolumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep under studien.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som etter utforskerens mening kan påvirke pasientsikkerheten
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.