Kombinert MEK-, STAT3- og PD-1-hemming ved metastatisk pankreatisk duktal adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet, metastatisk pankreasadenokarsinom. Pasienter med adenokarsinom og blandet adenokarsinom/nevroendokrint karsinom (MANEC) i bukspyttkjertelen er kvalifisert, men rene nevroendokrine neoplasmer er utelukket.

2. Progresjon av sykdom eller intoleranse til minst én standard linje med kjemoterapi.

   1. Pasienter som er kandidater for et anti-PD-1-antistoff på grunn av mikrosatellitt-ustabilitet - Høy (MSI-H) eller tumormutasjonsbyrde (TMB) - høy status, må ha blitt behandlet med dette legemidlet før de er kvalifisert for denne studien.
   2. Tidligere behandling med et anti-PD(L)-1-antistoff er tillatt med mindre denne behandlingen ble stoppet på grunn av en immunrelatert bivirkning.
   3. Pasienter som er kandidater for en poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)-hemmer på grunn av en bakterielinje BRCA1/2-mutasjon, må ha blitt behandlet med dette legemidlet før de er kvalifisert for denne studien.
3. Minst én svulst kan måles ved CT-skanning. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller >10 mm med spiral CT skann.
4. Voksne pasienter (≥ 18 år).
5. Hann eller ikke-gravid og ikke-ammende hunn. Menn og kvinner med intakt reproduksjonspotensial må godta å bruke prevensjon som beskrevet i avsnitt 4.9.

6. Tilstrekkelige biologiske parametere som demonstrert av følgende blodtellinger ved screening (oppnådd ≤ 21 dager før registrering) og ved baseline-dag 0:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 10^9 celler/L.
   2. Blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3 (100 × 10^9 celler/L).
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL.

7. Tilstrekkelige blodkjeminivåer ved screening (oppnådd ≤ 21 dager før påmelding) og ved baseline-dag 0:

   1. Aspartataminotransferase (AST) - serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT); alanintransaminase (ALT) - serum glutaminsyre-pyrodruevintransaminase (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre levermetastaser er tilstede, er ≤ 5 × ULN tillatt.
   2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   3. Estimert kreatininclearance på > 60 ml/min (per Cockcroft-Gault formel).
   4. Albumin ≥ 3,0 g/dL.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus fra 0 til ≤ 1 (se APPENDIKS A: YTELSESTATUSSKALAER).
9. Minst to uker siden siste anti-kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, strålebehandling).
10. Alle toksisiteter fra den siste anti-kreftbehandlingen bør løses til < grad 1.
11. Pasienten har blitt informert om studiens art, har samtykket i å delta i studien og signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før deltakelse i noen studierelaterte aktiviteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med rene nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen.
2. Hjernemetastaser.
3. Ukontrollert ascites.
4. Økning av ECOG til > 1 mellom screening og påmelding.
5. Korrigert QT-intervall (QTcF) > 450 msek.
6. Aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi.
7. Anamnese med HIV og/eller hepatitt B eller C-infeksjon.
8. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, kunne forverres ved behandling med en immunkontrollpunkthemmer.
9. Samtidig bruk av systemiske kortikosteroider tilsvarende eller høyere enn prednison 10 mg/dag innen to uker etter start av studieterapi.
10. Mottak av levende vaksine innen 30 dager før påmelding.
11. Pasienter som ikke er oppdatert på FDA-godkjente vaksinasjonsserier mot coronavirus sykdom 2019 (COVID-19), vil bli ekskludert.
12. Enhver svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende tynntarmsreseksjon).
13. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.

14. Historie med leversykdom som følger:

    1. Skrumplever
    2. Autoimmun hepatitt
    3. Portal hypertensjon
    4. Legemiddelindusert leversteatose

15. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med hjerteinfarkt, angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass-transplantat innen seks måneder før studiestart
    2. Dokumentert kardiomyopati
    3. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
16. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller noen av følgende risikofaktorer for Torsades de Pointe, inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
17. Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f.eks. innen fem halveringstider eller syv dager før oppstart av studiemedikamentet) .
18. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig arterioventrikulær blokkering (f.eks. bifascikulær blokkering, Mobitz type II og tredjegrads atrioventrikulær blokkering).
19. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk blodtrykk (SBP) >140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.

20. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert:

    1. Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller
    2. Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR.

21. Får for tiden noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres syv dager før syklus 1 dag 1:

    1. Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner.
    2. Stoffer som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5.
    3. Urtepreparater/medisiner og/eller kosttilskudd.
22. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, deres farmasøytiske klasse eller noen av deres hjelpestoffer.
23. Samtidig alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet eller integritet til studiedataene.
24. Samtidig innrullert i enhver annen intervensjonell klinisk protokoll eller undersøkelsesstudie som involverer administrering av antineoplastiske forbindelser for behandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.
25. Pasienten er uvillig eller ute av stand til å overholde studieprosedyrene.
26. Pasienter med nedsatt beslutningsevne.