Fase I/II-studie av Pacritinib, en JAK2/IRAK1/CSF1R-hemmer, i refraktær kronisk graft-versus-vertssykdom (cGVHD) etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT)

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Moderat eller alvorlig cGVHD (etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon) diagnostisert og iscenesatt i henhold til NIH-kriterier

2. cGVHD som ikke responderte på mer enn eller lik 2 linjer med tidligere systemisk terapi.

   Sykdom som har sviktet tidligere systemisk terapi vil bli definert som følger:

   a) For tidligere kurer som inneholder kortikosteroider, sykdom som:

   i) gjentar seg etter oppnåelse av en CR, eller

   ii) går videre etter oppnåelse av en PR, eller

   iii) utvikler seg etter minst 1 uke med prednisonekvivalent på 1 mg/kg/dag, eller

   iv) er stabil og vedvarende etter minst 4 uker med en prednisonekvivalent på 0,5 mg/kg/dag

   b) For andre systemiske terapier, sykdom som:

   i) gjentar seg etter oppnåelse av CR, eller

   ii) går videre etter oppnåelse av en PR, eller

   iii) er stabil og vedvarende til tross for 4 ukers terapeutisk dosering av systemisk terapi

3. Karnofsky ytelsespoeng større enn eller lik 60 %
4. Mann eller kvinne, alder >18 år.
5. Hvis deltakeren tar systemisk terapi for cGVHD ved registreringstidspunktet, må de ha en stabil eller nedtrappende dose i løpet av de foregående 4 ukene.

6. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • absolutt nøytrofiltall >=1000/mcL
   • blodplater >=50 000/mcL
   • totalt bilirubin

   ELLER

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • kreatininclearance >=50 ml/min/1,73 m^2 per Cockroft-Gault
7. Primær malignitet som deltakeren mottok transplantasjon for, har vært i fullstendig klinisk remisjon og stabil i 3 måneder før opptak til studien.
8. Kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive må godta å bruke en (1) svært effektiv (f.eks. intrauterin enhet [IUD], hormonell, kirurgisk) eller to (2) effektive former for prevensjon (f.eks. barrieremetode) ved studiestart, for varigheten av studiebehandlingen og i minst 30 dager etter siste studieeksponering.
9. Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Akutt GVHD som er aktiv som definert ved å vise aktuelle tegn eller symptomer på sykdom uten noen kronisk GVHD (klassisk og sent-akutt GVHD per NIH konsensuskriterier); deltakere med en klinisk presentasjon forenlig med overlappende akutt GVHD med samtidig kronisk GVHD vil være kvalifisert
2. Behandling med ekstrakorporal fotoferese (ECP), ruxolitinib eller ibrutinib i mindre enn eller lik 14 dager før behandlingsstart.
3. Aktiv HIV-1 (påvisbar HIV-viral belastning), eller Hepatitt B (HBV) og/eller Hepatitt C (HCV)-infeksjon (positiv HBV- eller HCV-viral belastning i setting av positivt HBV-kjerneantistoff eller overflateantistoff eller HCV-antistoff).

4. Deltakere med følgende hjertesykdommer ved screening:

   • symptomatisk kongestiv hjertesvikt
   • ustabil angina pectoris
   • ukontrollerte hjerterytmeforstyrrelser
   • QTc(F)-forlengelse >450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse (dvs. hjertesvikt eller en historie med langt QT-intervallsyndrom).
5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn eller lik 50 % ved transthorax ekkokardiogram (TTE) ved screening.
6. Deltakere med dårlig lungefunksjon som definert av et tvunget ekspirasjonsvolum i første sekund (FEV1) mindre enn eller lik 39 % (NIH lungescore 3) beregnet ved hjelp av USA-ITS-NIH-ligningen.
7. Deltakere med tegn på pågående blødning, aktive tegn/symptomer på blødning eller historie med alvorlige blødningskomplikasjoner i løpet av ett år før påmelding.
8. Samtidig behandling med andre undersøkelsesmidler.
9. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere.
10. Kjent overfølsomhet overfor JAK-hemmere.
11. Deltakere som ikke er villige til å ta imot blodoverføringer.
12. Graviditet eller amming.
13. Deltakere med aktiv, ukontrollert viral, bakteriell eller soppinfeksjon er ekskludert.
14. Annen malignitet unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet som krever aktiv behandling.
15. Ukontrollert interkurrent sykdom evaluert av historie, fysisk eksamen og kjemi eller situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav.