Behandling av ektopisk forkalkning ved Fahrs sykdom eller syndrom (CALCIFADE)

Fahrs sykdom, vitenskapelig kjent som primær familiær hjerneforkalkning (PFBC), er en nevrodegenerativ sykdom der alle pasienter har bilaterale karassosierte forkalkninger i basalgangliene i fravær av andre sekundære årsaker til hjerneforkalkninger. Når en sekundær årsak identifiseres, brukes ofte begrepet Fahrs syndrom. Dominant-arvet PFBC er assosiert med mutasjoner i fire gener; oppløste bærerfamilie 20 medlem 2 (SLC20A2), xenotropisk og polytropisk retrovirusreseptor 1 (XPR1), blodplateavledet vekstfaktor b (PDGFB) og blodplateavledet vekstfaktorreseptor b (PDGFRB). Recessivt nedarvet PFBC er assosiert med mutasjoner i to gener; myogenese-regulerende glykosidase (MYORG) og junctional adhesjonsmolekyl 2 (JAM2). Mutasjoner i de kjente genene utgjør halvparten av pasientene, noe som tyder på genetisk heterogenitet, med nye gener som ennå ikke er oppdaget. Den estimerte minimale prevalensen i studier med PFBC diagnostisert med genetiske studier og avbildningsstudier er 2,1 til 6,6 per 1000, noe som tyder på at PFBC faktisk ikke er en sjelden lidelse og er underdiagnostisert. Den kliniske penetrasjonen av Fahrs sykdom eller syndrom er ufullstendig og heterogen bestående av nevropsykiatriske tegn (depresjon, angst, psykose), kognitiv svikt, bevegelsesforstyrrelser (ataksi, dystoni, parkinsonisme) og forskjellige andre tegn (migrene, taleforstyrrelser, smerter, anfall) . Symptomene starter mellom 30 og 50 år og er (sakte) progressive. Symptomatiske pasienter har økt risiko for avhengighet i dagliglivets aktiviteter og svekket livskvalitet.

Histologi viser små kar- og kapillærforkalkninger, vaskulær insuffisiens og blod-hjernebarriereskade. Nevral patologi er beskrevet og det er indikasjoner på at forkalkninger kan forstyrre nevrale kretsløp. Det er ikke kjent hvordan mutasjoner i ulike gener fører til en felles patologi. Likevel tilhører PFBC en gruppe genetiske sykdommer som på grunn av ulike typer feil fosformetabolisme fører til mangel på uorganisk pyrofosfat (PPi). PPi er den sterkeste hemmeren av ektopisk forkalkning i kroppen. PPi kan erstattes av etidronat, en stabil molekylær homolog av PPi og et velkjent bisfosfonat som har vært mye brukt. For tiden behandles de sjeldne genetiske sykdommene Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), generalisert arteriell forkalkning av spedbarn (GACI) og arteriell forkalkning på grunn av Cluster of Designation 73 (CD73) mangel (ACDC) med denne medisinen. I PFBC ble det vist at på grunn av mutasjoner i SLC20A2-genet er Pi Transporter 2 (PiT2) kompromittert. PiT2-transportøren spiller en viktig rolle i vedlikeholdet av Pi-homeostase som er avgjørende for adenosintrifosfatsyntese. En annen mutasjon, XPR1 er ansvarlig for fosfatutstrømning og mutasjoner fører her til kalsiumavsetning i endotelceller. Nylig ble det vist at mutasjoner i PDGFB- og PDGFRB-genene får osteoblastlignende celler til å mediere i forkalkningsprosessen, slik det også ble vist hos PXE-, GACI- og ACDC-pasienter.

Foreløpig er sykdomsmodifiserende terapier ikke tilgjengelige for pasienter med Fahrs sykdom eller syndrom. I en liten case-serie ble det imidlertid vist at alendronat var effektivt i klinisk behandling av flere pasienter med Fahrs sykdom eller syndrom. Nå er tiden inne for å undersøke effektiviteten av behandling med bisfosfonater hos pasienter med Fahrs sykdom eller syndrom i en randomisert kontrollert studie.