Antybiotyki vs. placebo w ostrym niepowikłanym zapaleniu wyrostka robaczkowego (APPACIII)

Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest najczęstszą przyczyną bólu brzucha na oddziałach ratunkowych, a wycięcie wyrostka robaczkowego jest najczęstszą operacją jamy brzusznej w trybie nagłym. Ryzyko ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego w ciągu życia u mężczyzn wynosi 8,6%, a u kobiet 6,7%. Według danych Stakes w Finlandii w 2010 r. wykonano 6 377 wyrostków robaczkowych (3242 u mężczyzn, 3135 u kobiet, mediana wieku 35 lat), z całkowitą liczbą dni pobytu w opiece szpitalnej wyniósł 16 111 dni, a średni czas pobytu w szpitalu wyniósł 3 dni.

Chociaż ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest najczęstszą przyczyną wizyt chirurgicznych na oddziałach ratunkowych, jego rozpoznanie nadal stanowi wyzwanie. Rozpoznanie kliniczne opierało się wcześniej na historii pacjenta, badaniu fizykalnym i wynikach badań laboratoryjnych, a także klinicznym rozpoznaniu chirurgicznym. Stworzono kilka systemów punktacji, aby pomóc w rozpoznawaniu ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego18-20, ale dokładność diagnozy klinicznej bez obrazowania przedoperacyjnego wynosi około 76-80% dla połączonych grup pacjentów mężczyzn i kobiet.

Ponieważ historycznie uważano, że ostre zapalenie wyrostka robaczkowego zawsze prowadzi do perforacji wymagającej pilnego usunięcia wyrostka robaczkowego, wysokie wskaźniki ujemnych wyrostków robaczkowych, nawet do 40% w niektórych populacjach pacjentów, były wcześniej akceptowane jako dobra praktyka chirurgiczna. Przez ostatnie dwie dekady stosowanie specjalistycznych badań obrazowych w ostrym jamie brzusznej w ogóle, a także w ostrym zapaleniu wyrostka robaczkowego doprowadziło do poprawy dokładności diagnostycznej.

Na podstawie szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych wiadomo obecnie, że powikłane (perforowane) i niepowikłane (nieperforowane) zapalenie wyrostka robaczkowego podlega różnym trendom epidemiologicznym. Te niezwiązane ze sobą trendy epidemiologiczne sugerują odmienną patofizjologię obu postaci zapalenia wyrostka robaczkowego. Diagnostyka różnicowa jest niezbędna, ponieważ pacjenci z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego mogą nie wymagać interwencji chirurgicznej, a nawet mogą wystąpić samoistne ustąpienie zmian bez perforacji. Większość (około 80%) przypadków ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego ma charakter niepowikłany.

Powikłane ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, definiowane jako stwierdzenie perforacji, wyrostka robaczkowego, ropnia lub podejrzenie guza, wymaga natychmiastowego wycięcia wyrostka robaczkowego, z wyjątkiem przypadków z ropniem, gdyż często są one leczone zachowawczo.

Wyrostek robaczkowy to zwapniały złog kałowy w wyrostku robaczkowym, powodujący niedrożność światła wewnętrznego i jest najczęstszą postacią powikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. W pierwszym randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Vonsa i in. porównując leczenie operacyjne i antybiotykoterapię z zastosowaniem tomografii komputerowej jako kryterium włączenia diagnostycznego, obecność wyrostka robaczkowego w przedoperacyjnym badaniu TK była jedynym czynnikiem istotnie zwiększającym ryzyko powikłanego zapalenia wyrostka robaczkowego, a także jedynym czynnikiem związanym z niepowodzeniem antybiotykoterapii w przypadku ostre zapalenie wyrostka robaczkowego. Rzeczywiście, gdyby Vons i wsp. wykluczyli pacjentów z wyrostkiem robaczkowym ze swojej analizy, w ich badaniu nie zauważono by żadnej istotnej różnicy w częstości występowania zapalenia otrzewnej po interwencji między grupami leczonymi.

Obrazowanie CT jest podstawową metodą obrazowania i złotym standardem w diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, ponieważ ustala diagnozę z niemal idealną dokładnością diagnostyczną. Zaletami obrazowania TK są wysoka dokładność, dostępność, łatwość wykonania i interpretacji oraz fakt, że na obraz rzadko mają wpływ gazy jelitowe, silny ból brzucha lub ekstremalne nawyki ciała. Główną wadą CT jest narażenie na promieniowanie.

Zwiększone wykorzystanie przedoperacyjnej tomografii komputerowej zostało dokładnie ocenione, oceniając jej wpływ na odsetek negatywnych wyrostków robaczkowych, zmniejszając liczbę niepotrzebnych wyrostków robaczkowych. W 2010 roku w Holandii wprowadzono obowiązkowe wytyczne obrazowania w przypadku podejrzenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Po wdrożeniu odsetek negatywnych wyrostków robaczkowych znacząco spadł z 23% do 6% (p<0,001) zmniejszenie odsetka powikłań chirurgicznych z 20% do 14% i skutkujące zmniejszeniem średniego kosztu na pacjenta o 594 EUR.

Korzystna wydajność diagnostyczna obrazowania CT zachęciła do optymalizacji protokołu w celu zminimalizowania narażenia na promieniowanie poprzez opracowanie protokołów CT z niską dawką. Protokoły niskich dawek równoważą się z zasadą tak niskich dawek, jak to rozsądnie osiągalne, przy jednoczesnym zachowaniu dokładności diagnostycznej. Jednak protokoły niskodawkowe z dożylnym podaniem kontrastu nadal nie są wdrażane w rutynowej praktyce klinicznej. Protokoły te wymagają bardziej zaawansowanej optymalizacji i walidacji ze względu na szersze zapotrzebowanie na ocenę ze wzmocnieniem kontrastowym. Kim i wsp. wykazali, że niskodawkowa tomografia komputerowa wzmocniona kontrastem (mediana dawki promieniowania 116 mmGy w iloczynie długości dawki) nie była gorsza od tomografii komputerowej wzmocnionej kontrastem w standardowej dawce (mediana dawki promieniowania 521 mmGy), z ujemnym wskaźnikiem wycięcia wyrostka robaczkowego wynoszącym 3,5% i 3,2 odpowiednio % i brak istotności statystycznej we wskaźnikach perforacji wyrostka robaczkowego lub u pacjentów wymagających dodatkowego obrazowania.

Badacze przeprowadzili prospektywne badanie obserwacyjne (badanie OPTICAP, NCT02533869, zatwierdzona przez komisję etyczną Szpitala Uniwersyteckiego w Turku) w celu optymalizacji tomografii komputerowej z niską dawką zarówno do diagnozowania ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, jak i do różnicowania niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego od powikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. W tym badaniu wykonano obrazowanie fantomowe za pomocą 15 różnych protokołów obrazowania w celu zminimalizowania promieniowania z optymalną dokładnością diagnostyczną. Protokoły fantomowe zostały ocenione przez ślepą ocenę dwóch radiologów zajmujących się przewodem pokarmowym i wybrano dwa najlepiej działające protokoły do ​​fazy klinicznej. Ocena kliniczna obejmowała wykonanie obu tych protokołów obrazowania u pacjentów z podejrzeniem niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego ocenianego przez starszego chirurga przewodu pokarmowego. Wszyscy włączeni pacjenci przeszli laparoskopową appendektomię w celu oceny czułości i swoistości protokołów obrazowania. Do badania APPAC III wybrano dwa najbardziej optymalne protokoły obrazowania; jeden protokół niskodawkowej CT dla pacjentów z BMI > 30 i jeden zoptymalizowany standardowy CT dla pacjentów z BMI powyżej 30.

Od ponad wieku appendektomia jest standardową metodą leczenia wszystkich pacjentów z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Jednak wyniki naszego badania APPAC wykazały, że większość (73%) pacjentów z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego była skutecznie leczona samymi antybiotykami. Wykazaliśmy również, że żaden z pacjentów leczonych początkowo antybiotykami, a następnie poddawanych wyrostkowi robaczkowemu nie miał poważnych powikłań ani zwiększonej chorobowości, co definiowało antybiotykoterapię jako bezpieczną terapię pierwszego rzutu. Pacjenci z powikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego wymagają natychmiastowego usunięcia wyrostka robaczkowego, a wczesna identyfikacja tych pacjentów ma ogromne znaczenie. Laparoskopowa appendektomia stała się złotym standardem, zapewniając mniejszą chorobowość i szybszy powrót do zdrowia w porównaniu z otwartą appendektomią. W przypadku pacjentów z niepowikłanym ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego nadszedł czas na ocenę odstąpienia od rutynowego wyrostka robaczkowego i ocenę optymalnego zastosowania antybiotykoterapii.

Po raz pierwszy zalecano wycięcie wyrostka robaczkowego w trybie nagłym ze względu na bardzo wysoką śmiertelność z powodu perforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego w połączeniu z założeniem, że ostry przebieg ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego zawsze ewoluuje w perforację. Zostało to po raz pierwszy opisane w 1886 roku przez Reginalda Fitza, który początkowo zapoczątkował termin zapalenie wyrostka robaczkowego i zidentyfikował wyrostek robaczkowy jako przyczynę infekcji prawego dolnego kwadrantu. Fitz zauważył również, że jedna trzecia pacjentów w dużej serii sekcji zwłok z okresu przed wycięciem wyrostka robaczkowego miała objawy wcześniejszego zapalenia wyrostka robaczkowego, co sugeruje samoistne ustąpienie ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego.

Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest podobne do ostrego zapalenia uchyłków („lewostronne zapalenie wyrostka robaczkowego”) i to podobieństwo zostało wykazane w badaniach epidemiologicznych sugerujących wspólną patogenezę. Istnieje jedno wieloośrodkowe badanie z randomizacją, jedno badanie populacyjne, jedno badanie kliniczno-kontrolne i jedno prospektywne badanie obserwacyjne, w których nie wykazano korzyści antybiotykoterapii w niepowikłanym ostrym zapaleniu uchyłków. Odnotowany odsetek powikłań w tych badaniach jest niski (około 2%) i wykazano, że nawet leczenie ambulatoryjne bez antybiotyków w ostrym niepowikłanym zapaleniu uchyłków jest wykonalne, dobrze funkcjonujące i bezpieczne. Do badania APPAC III najpierw zostanie zrekrutowanych 3-5 pacjentów pilotażowych, aby w praktyce sfinalizować procedury apteki szpitalnej.

Celem badania APPAC III jest porównanie antybiotykoterapii z placebo w leczeniu niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego w celu oceny roli antybiotykoterapii w ustąpieniu ostrego niepowikłanego zapalenia wyrostka robaczkowego. Hipoteza badania jest taka, że ​​antybiotykoterapia jest konieczna w leczeniu ostrych niepowikłanych przypadków i że antybiotykoterapia ma przewagę nad samoistnym ustąpieniem (placebo), a pierwszorzędowy punkt końcowy ocenia się 10 dni po interwencji.

Obliczenia liczebności próby oparto na jednostronnym teście χ2 Pearsona dla dwóch proporcji. Liczebność próby obliczono na podstawie szacowanego wskaźnika sukcesu wynoszącego 94% podczas hospitalizacji w grupie antybiotyków 7. Spadek wskaźnika sukcesu o 15 punktów procentowych uważa się za istotną klinicznie różnicę prowadzącą do szacowanego wskaźnika sukcesu wynoszącego 79% w grupie placebo. Oszacowaliśmy, że do wykrycia różnicy 15 punktów procentowych (antybiotyki - placebo) między grupami z mocą 0,8 (1-β) i jednostronnym poziomem istotności (α) 0,05 potrzeba 64 pacjentów na grupę. Przed rozpoczęciem badania zostanie zrekrutowanych 3-5 pacjentów pilotażowych w celu sfinalizowania procedur apteki szpitalnej i dostarczania leków w praktyce klinicznej. Biorąc pod uwagę szybkość rejestracji do badania pilotażowego i rozpoznane wyzwania związane z prowadzeniem badania, w rzeczywistych sytuacjach awaryjnych musimy wziąć pod uwagę przewidywane opóźnienia w zapisach, aby zapewnić zakończenie tego badania w rozsądnym czasie. Wyzwania, na które składała się rekrutacja pacjentów do operacji w nagłych wypadkach, uzależniona od usług apteki szpitalnej dostępnych tylko w standardowych godzinach pracy, wymóg rekrutacji starszego chirurga oraz rozbieżność między godzinami przyjęć pacjentów z zapaleniem wyrostka robaczkowego a godzinami pracy apteki szpitalnej, zobowiązały nas do stworzenia trzech scenariuszy mocy badawczej analizy i liczby pacjentów, którzy mają zostać włączeni.

W scenariuszu A spadek wskaźnika sukcesu o 15 punktów procentowych jest uważany za istotną klinicznie różnicę prowadzącą do szacowanego wskaźnika sukcesu wynoszącego 79% w grupie placebo. Oszacowaliśmy, że do wykrycia różnicy 15 punktów procentowych (antybiotyki - placebo) między grupami potrzebnych jest 64 pacjentów na grupę. Przy szacowanym współczynniku rezygnacji wynoszącym 10% ogółem 142 pacjentów, do badania zostanie włączonych 71 pacjentów na grupę. W scenariuszu B istotna klinicznie różnica wynosi 20 punktów procentowych, szacowany wskaźnik sukcesu w grupie placebo wynosi 74%, a do wykrycia tej różnicy potrzeba 41 pacjentów na grupę. Przy szacowanym współczynniku rezygnacji wynoszącym 10% ogółem 92 pacjentów, do badania zostanie włączonych 46 pacjentów na grupę. W scenariuszu C istotna klinicznie różnica wynosi 25 punktów procentowych, szacowany wskaźnik sukcesu w grupie placebo wynosi 69%, a do wykrycia tej różnicy potrzeba 29 pacjentów na grupę. Przy szacowanym współczynniku rezygnacji wynoszącym 10% ogółem 64 pacjentów, do badania zostanie włączonych 32 pacjentów na grupę. Docelowa minimalna wielkość próby na szpital badawczy wyniesie 10 pacjentów. Zastosowany zostanie test jednostronny, ponieważ nasza hipoteza jest taka, że ​​antybiotykoterapia jest skuteczniejsza niż placebo. Obliczenia wielkości próby przeprowadzono przy użyciu procedury Power w SAS System for Windows, wersja 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

W dniu 1 kwietnia 2019 r. komisja badawcza składająca się z zewnętrznego komitetu monitorującego bezpieczeństwo i podstawowej grupy badawczej oceni, który z tych scenariuszy jest najbardziej wykonalny na podstawie rejestracji pacjentów, przy czym plan A jest scenariuszem docelowym. Aktywna rekrutacja w tym momencie będzie kontynuowana do czasu podjęcia decyzji o klinicznie realistycznym scenariuszu rekrutacji. Data oceny jest ustalana dokładnie rok po rozpoczęciu rekrutacji przez ostatni szpital badawczy.