Badanie mające na celu identyfikację czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie montelukastem

Antagoniści leukotrienów (montelukast) są szczególnie skuteczni jako kontrolerzy przed ekspozycją na alergen (Leff 1998). To samo dotyczy leczenia skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym lub zimnym powietrzem (Richter 2000). Montelukast wiąże się z cysteinylowym receptorem leukotrienu-1, gdzie zapobiega wiązaniu leukotrienu. Leukotrieny odgrywają kluczową rolę jako mediatory w procesach zapalnych. Wiążąc się z receptorem powodują m.in. obrzęk, uszkodzenie nabłonka oskrzeli i skurcz oskrzeli. W związku z tym, oprócz działania przeciwzapalnego, montelukast powoduje rozszerzenie oskrzeli. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci zostały dobrze udokumentowane (Knorr 1998). Stąd montelukast jest zarejestrowany do leczenia astmy oskrzelowej u dzieci (powyżej szóstego miesiąca życia). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwastmatycznych, istnieją osoby reagujące i niereagujące na antagonistów receptora leukotrienowego. Szacuje się, że odsetek dzieci, które nie reagują na montelukast, wynosi od 30% do 40%. Obecnie jedynym sposobem na odróżnienie osób niereagujących na leczenie od osób reagujących na leczenie jest kilkutygodniowa próba leczenia. Jeśli nasilenie objawów spada, jeśli zmniejsza się stosowanie sympatykomimetyków beta2, jeśli poprawia się czynność płuc i/lub jakość życia, zakłada się, że pacjent odpowiada na leczenie. Ta metoda jest nie tylko żmudna, ale także niebezpieczna, ponieważ zmiana wspomnianych parametrów może nastąpić samoistnie, bez wiarygodnego przypisania jej wpływowi leku. W planowanym badaniu około 30 dzieci z astmą 2 i 3 klasy GINA będzie regularnie badane pod kątem czynności płuc, nasilenia objawów oraz obecności tlenku azotu (NO). Najpierw jednak zostanie określony ostry efekt farmakologiczny pojedynczej dawki montelukastu w okresie czterech godzin przez pomiar czynności płuc i poziomów wydychanego tlenku azotu (NO).

4.2.1. Odpowiedzi na pytania:

Czy możliwe jest rozróżnienie osób reagujących i niereagujących na bardzo wczesne stadium na podstawie ostrego działania farmakologicznego montelukastu? Czy ta klasyfikacja zgadza się z wynikami po 12 tygodniach leczenia?

4.2.2. Hipoteza:

U pacjentów, u których w czynnościowym teście czynnościowym płuc (zwiększenie FEV1 o co najmniej 5%) w ciągu czterech godzin od przyjęcia montelukastu występuje również działanie skurczowe oskrzeli, również występuje odpowiedź dodatnia (zdefiniowana jako połączenie co najmniej dwóch zmiennych (patrz punkt dotyczący definicji osób odpowiadających na leczenie/ niereagujących na leczenie w trakcie leczenia)) po 12 tygodniach leczenia. I odwrotnie, pacjenci, którzy nie wykazują ostrego efektu, nie mają pozytywnej odpowiedzi podczas długotrwałej terapii.

Innymi słowy, wyniki ostrego efektu farmakologicznego odpowiadają efektowi podczas długotrwałej terapii.

5. Cel badania:

Głównym celem badania jest opracowanie metody pozwalającej na odróżnienie osób reagujących na leczenie od niereagujących na leczenie przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia. Dodatkowymi celami są rejestracja zmian parametrów czynnościowych płuc, stężeń NO i zmienności przepływu szczytowego, zastosowanie sympatykomimetyków beta2 oraz ocena objawów astmy.

6. Wybór pacjenta:

Badaniem zostanie objętych około 30 pacjentów w wieku od 6 do 14 lat z rozpoznaną astmą oskrzelową, którzy od co najmniej czterech tygodni otrzymują stałą terapię przeciwzapalną (klasa GINA 2 i 3).

7. Projekt badania:

Niniejsze badanie jest badaniem jednoośrodkowym, dwufazowym i jednoramiennym. W celu wykrycia potencjalnego efektu placebo, faza leczenia zostanie poprzedzona dwutygodniową fazą wstępną z pojedynczą ślepą próbą, po której nastąpi 12-tygodniowa otwarta faza leczenia.