Pierwsze badanie na ludziach w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki GSK2798745 u zdrowych osób i pacjentów ze stabilną niewydolnością serca

Kryteria przyjęcia:

Dla kohort osób zdrowych (1-3):

• Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• Zdrowy określony przez odpowiedzialnego i doświadczonego lekarza na podstawie oceny obejmującej historię choroby, badanie fizykalne, badania laboratoryjne i ocenę serca, w tym EKG i echokardiogram. Pacjent z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi, które nie są wyraźnie wymienione w kryteriach włączenia lub wyłączenia, poza zakresem referencyjnym dla badanej populacji, może zostać włączony tylko wtedy, gdy Badacz w porozumieniu z Monitorem Medycznym GSK wyrazi zgodę i udokumentować, że odkrycie prawdopodobnie nie spowoduje wprowadzenia dodatkowych czynników ryzyka i nie będzie kolidować z procedurami badania.
• Masa ciała >=50 kilogramów (kg) i wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18-32 kilogramów/metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w wieku rozrodczym, zdefiniowana jako kobieta przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią dla tej definicji, „udokumentowana” odnosi się do wyniku przeglądu historii medycznej pacjentki przeprowadzonego przez badacza/osobę wyznaczoną do zakwalifikowania się do badania, uzyskanych w drodze ustnego wywiadu z pacjentem lub z dokumentacji medycznej uczestnika; lub postmenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki. W wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 milijednostek międzynarodowych na mililitr (mIU/ml) i estradiolu <40 pikogramów/mililitr (pg/ml) [<147 pikomoli/litr (pmol/l) ] jest potwierdzeniem.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole. To kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 2 tygodni po ostatniej dawce.
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• Transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa i bilirubina <= 1,5x Górna granica normy (GGN) (bilirubina izolowana >1,5xGGN jest akceptowalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
• Na podstawie uśrednionych wartości QTc z trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji: QTc <450 milisekund (ms); lub QTc <480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.

Pacjenci z niewydolnością serca (kohorty 4 i 5):

• Potwierdzone rozpoznanie łagodnej lub umiarkowanej niewydolności serca o dowolnej etiologii z objawami odpowiadającymi klasie II lub III według New York Heart Association (NYHA) przy leczeniu stabilnej niewydolności serca przez co najmniej 1 miesiąc i brak hospitalizacji z powodu HF przez ostatnie 3 miesiące .
• Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat, włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• AlAT, fosfataza zasadowa i bilirubina <=1,5xGGN (bilirubina izolowana >1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
• Na podstawie uśrednionych wartości QTc z trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji: QTc <450 ms; lub QTc <480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli: nie jest w stanie zajść w ciążę, zdefiniowana jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią dla tej definicji, „udokumentowana” odnosi się do wyniku przeglądu historii medycznej pacjentki dokonanego przez badacza/osobę wyznaczoną do zakwalifikowania się do badania, uzyskanych w drodze ustnego wywiadu z pacjentem lub z dokumentacji medycznej uczestnika; lub postmenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki. W wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym hormonem folikulotropowym (FSH) >40mIU/ml i estradiolem <40pg/ml (<147pmol/L) jest potwierdzeniem.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole. To kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 2 tygodni po ostatniej dawce.
• Masa ciała >=50kg i BMI w przedziale 18-40kg/m^2 (włącznie).
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania zdefiniowana jako średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek dla mężczyzn lub >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: półlitrowe (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii Badacza i/lub Monitora Medycznego GSK stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Historia zaburzeń napadowych i/lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 5 lat.
• Aktywna choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego (GI).
• Obecni palacze (tylko kohorty 1-4).
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Badanie przesiewowe poziomu troponiny sercowej (cTn) > GGN.
• Wyjściowa obecność ciężkiego zwężenia zastawki aortalnej.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory <50 procent — (tylko osoby zdrowe).
• Podmiot, który w ocenie Badacza/osoby wyznaczonej stwarza znaczne ryzyko samobójstwa. Dowodem poważnego ryzyka samobójstwa może być jakakolwiek historia zachowań samobójczych i/lub wszelkie dowody myśli samobójczych w dowolnym kwestionariuszu, np. typ 4 lub 5 w skali oceny ciężkości samobójstw (C-SSRS) firmy Columbia w ciągu ostatnich 5 lat.

Pacjenci z niewydolnością serca (kohorta 4):

• Historia znanej pierwotnej choroby płuc wymagającej aktualnego leczenia lub innej terapii.
• Orthopnoe o na tyle dużym nasileniu, że wyklucza skanowanie w pozycji leżącej, jak stwierdzono podczas badania przesiewowego.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 160 milimetrów słupa rtęci [mmHg] lub spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg).
• Spoczynkowe niedotlenienie podczas oddychania powietrzem pokojowym (nasycenie tlenem obwodowych naczyń włosowatych [SpO2] <88 procent).
• Szacunkowy klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) <40 ml/min.
• Przeciwwskazania do stosowania środków kontrastowych do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
• Przeciwwskazania do badania MRI (oceniane na podstawie lokalnego kwestionariusza bezpieczeństwa MRI), które obejmują między innymi: a. Zaciski do tętniaka wewnątrzczaszkowego (z wyjątkiem Sugita^®; znak towarowy należący do Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) lub innych metalowych przedmiotów; b. Wewnątrzoczodołowe fragmenty metalu, które nie zostały usunięte; c. Rozruszniki serca lub inne wszczepione urządzenia do zarządzania/monitorowania rytmu serca i warunkowe zastawki serca inne niż MR; d. Implanty ucha wewnętrznego; i e. Historia klaustrofobii.

Pacjenci z niewydolnością serca (kohorta 5):

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe SBP >160 mmHg lub raportowane DBP >100 mmHg).
• Spoczynkowe niedotlenienie podczas oddychania powietrzem pokojowym (SpO2 <88 procent).