Epakadostat (INCB24360) w połączeniu z syrolimusem w zaawansowanej chorobie nowotworowej

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełnić wszystkie kryteria włączenia.

• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną linią terapii systemowej.

• Eskalacja dawki: pacjenci z zaawansowanym i nieoperacyjnym guzem litym, u których doszło do progresji w trakcie co najmniej jednej linii leczenia systemowego i nie istnieje zatwierdzona terapia ani standardowa terapia dająca wykazane korzyści kliniczne; a u wszystkich pacjentów z NSCLC z mutacją T790M nastąpiła progresja po leczeniu ozymertynibem.

  *Uwaga – mierzalność choroby nie jest wymagana do zwiększania dawki.

• Rozszerzenie dawki: pacjenci z NSCLC z przerzutami lub nawrotem, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie co najmniej jednej linii leczenia systemowego choroby z przerzutami lub nawrotu, która musi obejmować inhibitor anty-PD-1 lub PD-L1 i u których choroba może być mierzalna według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 i dostępny guz do biopsji. Status molekularny receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) musi być oceniony pod kątem niepłaskonabłonkowego NSCLC. Osoby z aktywującą mutacją EGFR lub układem genów ALK musiały mieć progresję na co najmniej jednym inhibitorze kinazy.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nr 0-2.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mikrolitr (ml)
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9 gramów na decylitr (g/dl)
  • Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) Surowica Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) ≤ 2,5 X górna granica normy (GGN) w placówce
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) Surowica Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SPGT) ≤ 2,5 X GGN
  • Poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 2,5 X GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Uwaga: Pacjenci z przerzutami do kości i bez przerzutów do wątroby na obrazie przesiewowym mogą zostać włączeni, jeśli ALP wynosi <5 X ULN. Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą zostać włączeni, jeśli wszystkie wartości AST/ALT/ALP są <5 x ULN. Jednak pacjenci z rozległymi przerzutami do wątroby zajmującymi ponad 50% miąższu wątroby zostaną wykluczeni.
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych.

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 90 dni po jego zakończeniu terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  • Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy)

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z kryteriów wykluczenia na początku badania zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

• Obecne lub przewidywane użycie innych środków badawczych podczas udziału w tym badaniu.
• Udział w jakimkolwiek innym badaniu, w którym otrzymanie badanego leku nastąpiło w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki.
• Osoby, które otrzymały inhibitor IDO. Osoby, które otrzymały inne inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, anty-PD-L1 i inne leczenie ukierunkowane na limfocyty T) będą dozwolone. Osoby, które otrzymały eksperymentalne szczepionki lub inne terapie immunologiczne, powinny zostać omówione z głównym badaczem (PI) w celu potwierdzenia kwalifikowalności.
• Pacjenci, którzy otrzymywali syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus lub jakikolwiek inny środek przeciw obecnemu nowotworowi, który teoretycznie jest ukierunkowany na kinazę fosfoinozytydową 3 (PI3K), AKT i/lub mTOR.

• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3 podczas otrzymywania immunoterapii, w tym leczenie anty-cytotoksycznym antygenem limfocytów T 4 (CTLA-4) i anty-PD-1/PD-L1, lub jakiekolwiek nierozwiązane irAE> stopnia 1 .

  *Uwaga: Wykluczono wcześniejszą toksyczność oczną o podłożu immunologicznym dowolnego stopnia.

• Osoby, które z jakiegokolwiek powodu otrzymują leczenie immunosupresyjne, w tym przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowego steroidu lub ekwiwalentu prednizonu w dawkach ≥ 10 miligramów na dobę (mg/dobę) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych steroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce < 10 mg.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni terapii. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały popromiennego zapalenia płuc.
• Pacjent otrzymał chemioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub nie wyzdrowiał wystarczająco (tj. wyższy niż stopień 1. PI oceni stan wyzdrowienia pacjenta) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej. Wyjątkiem są stabilne przewlekłe toksyczności, których nie należy się spodziewać, takie jak neurotoksyczność obwodowa, łysienie i zmęczenie.
• Wcześniejsze przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1. badania lub nie odzyskane (≤ stopień 1 lub na początku badania) AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej. Wyjątkiem od tej reguły byłoby zastosowanie denosumabu.
• Przerzuty do mózgu: Objawowe, niestabilne lub choroba wymagająca leczenia sterydami.

• Osobnicy z dowolnym aktywnym lub nieaktywnym procesem autoimmunologicznym (np. reumatoidalnym zapaleniem stawów, umiarkowaną lub ciężką łuszczycą, stwardnieniem rozsianym, chorobą zapalną jelit itp.) lub którzy otrzymują terapię ogólnoustrojową z powodu choroby autoimmunologicznej lub zapalnej.

  *Wyjątki obejmują osoby z bielactwem, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej, kontrolowaną astmą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto lub z aprobatą PI.

• Dowody lub jakakolwiek historia śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc, w tym objawowego i/lub zapalenia płuc wymagającego leczenia.
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ryzyko reaktywacji HBV. Kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B i testy na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV muszą być niewykrywalne. Zagrożenie reaktywacją HBV definiuje się jako dodatnie na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
• Osoby ze stanem klinicznym, w którym osoby mogą nie tolerować hepatotoksyczności o podłożu immunologicznym. Obejmuje to rozległe przerzuty do wątroby (patrz KRYTERIA WŁĄCZENIA), nadmierne spożycie alkoholu (mężczyźni > 4 drinki dziennie, kobiety > 2 drinki > dziennie) oraz stosowanie acetaminofenu > 2 g dziennie. Zgodnie z broszurą badacza INCB24360.
• Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który zdaniem badacza ma znaczenie kliniczne. Odstęp QT skorygowany podczas badań przesiewowych (QTcF) > 480 ms jest wykluczony. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.
• Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia jakimikolwiek lekami lub substancjami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku. Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu 1 lub więcej leków serotoninergicznych.
• W ciąży lub karmiące. Istnieje możliwość wystąpienia wad wrodzonych, a ten schemat może zaszkodzić niemowlętom karmionym piersią.
• Stosowanie dowolnego inhibitora A9 (UGT1A9) z rodziny 1 glukuronylotransferazy UDP od badania przesiewowego do okresu obserwacji, w tym: diklofenaku, imipraminy, ketokonazolu, kwasu mefenamowego i probenecydu.
• Pacjenci otrzymujący inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.