Leczenie stanu zapalnego w zespole policystycznych jajników w celu złagodzenia dysfunkcji jajników (TIN-PCOS-AOD)

PCOS charakteryzuje się hiperandrogenizmem, dysfunkcją jajników i morfologią policystycznych jajników. Otyłość i IR to wspólne cechy PCOS. Zgodnie z obecnym modelem patofizjologii PCOS, kompensacyjna hiperinsulinemia IR jest głównym motorem hiperandrogenizmu. Koncepcja ta zrodziła się z przekrojowej obserwacji, że insulina jest dodatnio skorelowana z androgenami u otyłych kobiet z PCOS, i jest poparta doniesieniami o zwiększonej produkcji androgenów z komórek otoczki uzyskanych od otyłych kobiet z PCOS po ekspozycji na insulinę in vitro4 i wzrostach krążących androgenów u kobiet z PCOS po infuzji insuliny in vivo. Jednak te odpowiedzi in vitro - in vivo były wywoływane przez ponadfizjologiczne stężenia insuliny. Z drugiej strony fizjologiczny wlew insuliny nie zwiększa poziomu androgenów w PCOS. Obecny model nie wyjaśnia również przyczyny hiperandrogenizmu i dysfunkcji jajników u 30-50% kobiet z PCOS, które są szczupłe i nie mają IR. Zatem jakiś inny czynnik przyczynia się do tych nieprawidłowości w PCOS.

Badacze wykazali, że spożycie glukozy i tłuszczów nasyconych wywołuje reakcję zapalną z krążących MNC u szczupłych kobiet z PCOS, które nie mają nadmiernej tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej. Cechą charakterystyczną tej odpowiedzi jest zwiększona aktywacja NFĸB, głównego sygnału stanu zapalnego. Odkrycia te ilustrują odrębną i dyskretną rolę MNC w manifestowaniu stanu zapalnego w PCOS i że MNC są doskonałym modelem do oceny ogólnoustrojowego stanu zapalnego w PCOS.

Badacze wykazali również, że w przypadku PCOS istnieje związek między molekularnymi markerami stanu zapalnego z MNC a krążącymi androgenami. Przewlekłe zahamowanie produkcji androgenów w jajnikach nie łagodzi stanu zapalnego u szczupłych kobiet z PCOS. Jednak ekspozycja in vitro komórek osłonki jajnika na bodźce prozapalne zwiększa regulację CYP17, enzymu wytwarzającego androgeny i zwiększa poziom testosteronu.

Salsalat jest niedrogim, bezpiecznym, dobrze tolerowanym, dobrze poznanym środkiem przeciwzapalnym, który hamuje aktywację NFĸB, gdy jest stosowany w wyższych dawkach. Dawka salsalatu wymagana do osiągnięcia stężenia salicylanów w górnym zakresie terapeutycznym zależy od masy ciała. Osiąga się to u osób szczupłych, stosując 3,0 g dziennie jako maksymalną dawkę zalecaną w ulotce dołączonej do opakowania salsalatu. Osoby otyłe (30-40 kg/m2) potrzebują >3,0 g/dzień, aby osiągnąć ten sam cel. Wykazano również, że salsalat i inne salicylany zmniejszają IR. Jednak zdolność salsalatu do zmniejszania IR nie byłaby konieczna, gdyby korzystne działanie przeciwzapalne salsalatu w celu zmniejszenia hiperandrogenizmu dotyczyło jajników. W rzeczywistości wykazaliśmy, że u szczupłych, wrażliwych na insulinę kobiet z PCOS salsalat zmniejsza wydzielanie androgenów jajnikowych stymulowane przez HCG o 44% i normalizuje podstawowy poziom testosteronu. Badania przeprowadzone przez badaczy w MNC również potwierdzają zdolność salsalatu do hamowania aktywacji NFĸB. Łącznie te obserwacje potwierdzają wykorzystanie tych pomiarów jako punktów końcowych do oceny wpływu salsalatu na badanie patofizjologii PCOS.

Salsalat podnosi krążącą insulinę ze względu na swoją zdolność do zmniejszania klirensu insuliny z wątroby, co zaburza ocenę wrażliwości na insulinę na podstawie badań klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej po leczeniu. Przeprowadzenie nowatorskiej analizy opartej na minimalnym modelu z często próbkowanego dożylnego testu tolerancji glukozy z modyfikacją insuliny (FS-IVGTT) jest w stanie rozwiązać ten zakłócający czynnik. Dzięki temu podejściu można oszacować wątrobowy i pozawątrobowy klirens insuliny przed i po leczeniu salsalatem, aby uzyskać pomiary wrażliwości na insulinę, które uwzględniają zmiany klirensu insuliny wywołane salsalatem.

W tym kontekście uzasadnienie proponowanego badania obraca się wokół koncepcji, że w PCOS zapalenie przyczynia się do dysfunkcji jajników niezależnie od nadmiernej otyłości lub IR, a także może poprawiać wrażliwość na insulinę, gdy występuje IR. Badacze przeprowadzą 12-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie, aby sprawdzić związek między stanem zapalnym a wydzielaniem androgenów przez jajniki w PCOS niezwiązanym z IR. Jeśli to badanie patofizjologii wykaże korzystne efekty, utoruje to drogę do opracowania nowych terapii dysfunkcji jajników w PCOS.

Głównym celem tej propozycji jest ocena zdolności salsalatu do zmniejszania jajnikowego wydzielania androgenów, indukowania owulacji i zmniejszania zapalenia stymulowanego lipidami niezależnie od składu ciała i IR u kobiet z PCOS; a także poprawić wrażliwość na insulinę u kobiet IR z PCOS. Efekty działania salsalatu będą oceniane w oparciu o następujące cele:

Cel szczegółowy 1. Zbadanie wpływu podawania salsalatu na zdolność jajników do wydzielania androgenów, czynność menstruacyjną i wrażliwość na insulinę w PCOS.

Hipoteza dotycząca tego celu jest taka, że ​​leczenie salsalatem zmniejszy wydzielanie androgenów jajnikowych stymulowane przez HCG i wywoła owulację u kobiet z PCOS niezależnie od składu ciała lub statusu IR; i może również poprawić wrażliwość na insulinę u kobiet IR z PCOS. Badacze przetestują tę hipotezę w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo. Odpowiedź androgenowa jajników na podanie HCG zostanie oceniona u kobiet z PCOS (15 szczupłych z IR, 15 szczupłych bez IR i 15 otyłych) przed i po podaniu terapeutycznej dawki salsalatu przez ~12 tygodni w porównaniu z kobietami z PCOS otrzymującymi placebo przez ~ 12 tygodni (15 szczupłych z IR, 15 szczupłych bez IR i 15 otyłych). Monitorowanie owulacji i ocena wrażliwości na insulinę podczas FS-IVGTT będzie wykonywane przed i po podaniu salsalatu lub placebo. Oczekuje się, że salsalat zmniejszy wydzielanie androgenów jajnikowych stymulowane przez HCG, indukuje owulację niezależnie od składu ciała lub statusu IR w porównaniu z placebo. Przewiduje się również, że salsalat zwiększy wrażliwość na insulinę u kobiet IR z PCOS w porównaniu z placebo.

Cel szczegółowy 2. Zbadanie wpływu podania salsalatu na odpowiedź zapalną komórek jednojądrzastych wywołaną spożyciem lipidów w PCOS.

Hipoteza dotycząca tego celu jest taka, że ​​podawanie salsalanu zmniejszy transdukcję sygnału zapalnego i produkcję cytokin w MNC po spożyciu lipidów u kobiet z PCOS, niezależnie od składu ciała lub statusu IR. Badacze przetestują tę hipotezę, korzystając z projektu badania opisanego w Celu 1. Odpowiedź zapalna MNC na test prowokacji kremem zostanie oceniona u kobiet z PCOS przed i po leczeniu salsalatem. Przewiduje się, że stan zapalny wywołany lipidami zmniejszy się wraz ze stosowaniem salsalatu, niezależnie od składu ciała lub statusu IR w porównaniu z placebo.