MK-7075 (Miransertib) w zespole Proteus

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Wszyscy uczestnicy we wszystkich kohortach muszą spełniać poniższe kryteria:

• Podpisana świadoma zgoda i, w stosownych przypadkach, podpisana zgoda
• Mieć diagnozę molekularną zespołu Proteus z udokumentowaną mutacją somatyczną AKT1 z laboratorium certyfikowanego przez CLIA.
• Mają postępującą i mierzalną chorobę (np. mierzalną manifestację zespołu Proteus z dowodami lub doniesieniami o pogorszeniu manifestacji (objawów) / w ciągu ostatnich 12 miesięcy)
• Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

Hematologiczne:

• Hemoglobina (Hgb): >=10,0 g/dl
• Hemoglobina glikowana (HbA1c):
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >=1,5 x 10^9/L
• Liczba płytek krwi >=150 x 10^9/l

Wątrobiany:

1. Bilirubina całkowita
2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT)

Nerkowy:

1. Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku:

   2-5 lat samiec i samica:

   6-10 lat mężczyźni i kobiety:

   11-15 lat mężczyźni i kobiety:

   >15 lat mężczyźni i kobiety:

   Metaboliczny (lipidy):

   • cholesterol:
   • trójglicerydy:
   • Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, przed przyjęciem do szpitala wymagane jest udokumentowanie negatywnego wyniku testu ciążowego. Aktywni seksualnie uczestnicy (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze, doustnej antykoncepcji lub unikanie współżycia podczas badania i do 90 dni po zakończeniu leczenia
   • Umiejętność wypełnienia ankiet przez uczestnika i/lub jego opiekuna

   Do przypisania uczestników do kohort zostaną użyte następujące szczegółowe kryteria:

   Kohorta 1 (zespół Proteusa z podeszwowym CCTN) określone kryteria:

   - Mieć co najmniej jeden CCTN podeszwowy, który można dokładnie zmierzyć za pomocą znormalizowanej fotografii. CCTN definiuje się jako znamię z co najmniej dwoma zakrętami i trzema bruzdami, zajmujące 10% - 70% całkowitej powierzchni stopy.

   - Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 3 lat i mniej niż 16 lat oraz BSA co najmniej 0,33 m^2

   Kohorta 2 (zespół Proteus bez CCTN podeszwy) specyficzne kryteria:

   -Nie spełnia kryteriów kwalifikowalności dla kohort 1 lub 3

   - Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 3 lat i BSA co najmniej 0,33 m^2

   Kohorta 3 (zespół Proteusa wcześniej leczony miransertibem) określone kryteria:

   - Uczestnicy wcześniej leczeni miransertibem lub obecnie otrzymujący miransertib w ramach programu Compassionate Use/Expand Access lub istniejącego badania (tj. 16-HG-0014)

   - Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 3 lat i BSA co najmniej 0,33 m^2

   Uwaga: wszyscy uczestnicy muszą spełniać kryteria wiekowe kohorty do/w dniu podania pierwszej dawki, cykl 1, dzień 1

   KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

   Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

   - Niekontrolowana cukrzyca typu 1 lub 2 w wywiadzie wymagająca regularnego przyjmowania leków (innych niż metformina lub inne doustne leki hipoglikemizujące) lub stężenie glukozy na czczo większe lub równe 160 mg/dl (jeśli >12 lat) i większe lub równe 180 mg/dl (jeśli ma mniej niż 12 lat) podczas wizyty początkowej/przesiewowej

   -Historia istotnych zaburzeń serca:

   -- Zawał mięśnia sercowego (MI) lub zastoinowa niewydolność serca zdefiniowana jako klasa II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) w ciągu sześciu miesięcy od podania pierwszej dawki miranserytybu (MI występujący > 6 miesięcy od dozwolony)

   --Stopień 2 (zgodnie z aktualną wersją National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0]) lub gorsza wada przewodzenia (np. blok prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa).

   - Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia lub immunoterapia w ciągu czterech tygodni od podania pierwszej dawki miransertib

   • Jakakolwiek eksperymentalna terapia ogólnoustrojowa mająca na celu leczenie zespołu Proteus (np. sirolimus, ewerolimus, wysokie dawki steroidów, alpelisib) w ciągu dwóch tygodni od pierwszej dawki miransertib, z wyjątkiem uczestników, którzy byli wcześniej lub są obecnie leczeni miransertibem w ramach programu Compassionate Use /Expanded Access program lub istniejący protokół

     • Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni lub obecnie otrzymują miransertib, zostaną zapisani i leczeni zgodnie z Harmonogramem ocen/wizyt studyjnych określonym w niniejszym protokole
   • Nietolerancja lub ciężka toksyczność przypisywana inhibitorom AKT (np. miransertibowi, uprosertibowi, afuresertibowi, ipatasertibowi)

   • Równoczesna ciężka niekontrolowana choroba niezwiązana z zespołem Proteusa

     • Trwająca lub aktywna infekcja
     • Znany zespół złego wchłaniania zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
     • Choroba psychiczna/nadużywanie substancji/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami badania
   • Ciąża lub karmienie piersią (wymagania dotyczące antykoncepcji znajdują się powyżej oraz w formularzu świadomej zgody)
   • Niezdolność do przestrzegania ocen badań lub przestrzegania wytycznych dotyczących podawania leków
   • Jednoczesne stosowanie zabronionego leku
   • Regularne palenie tytoniu i/lub stosowanie kannabidiolu/tetrahydrokanabidiolu (CBD/THC) i/lub produktów do wapowania