Tiragolumab plus atezolizumab w porównaniu z atezolizumabem w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium II, u których po resekcji uzyskano wynik ctDNA-dodatni

Krok pierwszy (opracowanie testu Signatera) Kryteria włączenia:

• Wycięty chirurgicznie i potwierdzony histologicznie/patologicznie czerniak skóry w stadium II. Między ostateczną resekcją chirurgiczną a randomizacją może upłynąć nie więcej niż 16 tygodni. Leczenie należy rozpocząć dopiero po całkowitym wygojeniu się rany po zabiegu.
• Uczestnicy nie mogą być wcześniej leczeni z powodu czerniaka poza całkowitym wycięciem chirurgicznym.
• Co najmniej 18 lat.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Krok pierwszy (opracowanie testu Signatera) Kryteria wykluczenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma dowodów na chorobę lub nowotwory złośliwe in situ (takie jak DCIS), rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowane raki płaskonabłonkowe skóry .
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Wcześniejsza historia zapalenia płuc
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do atezolizumabu i tiragolumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

  • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała

    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Aktywna gruźlica.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (chyba że po nim nastąpi ujemny wynik testu HCV RNA).
• Obecne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Pozytywny wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa kapsydu wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego. Test EBV PCR należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-TIGIT i anty-PD-L1.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci z HIV kwalifikują się, chyba że ich liczba limfocytów T CD4+ wynosi < 350 komórek/mcL lub jeśli w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją przebyli zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS. Zaleca się jednoczesne leczenie ze skuteczną ART zgodnie z wytycznymi leczenia DHHS.

Krok drugi (randomizacja i leczenie) Kryteria włączenia:

• Pozytywny test ctDNA.

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Liczba limfocytów ≥ 500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium)
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ IULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x IULN; pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta muszą mieć stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x IULN
  • Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta
  • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
  • INR lub PT ≤ 1,5 x IULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Wpływ atezolizumabu i tyragolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tyragolumabu oraz przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania badania i 90 dni po zakończeniu badania

Krok drugi (randomizacja i leczenie) Kryteria wykluczenia:

• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie leczenia w ramach badania, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu α [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast)
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.