Statyny i ostre zapalenie trzustki po ECPW (projekt Stark) (Stark)

Wstęp:

Ostre zapalenie trzustki (AP) jest najczęstszym powikłaniem po ECPW; jego częstość występowania wynosi około 3,5-4,5%. AP po ERCP (PEAP) definiuje się jako kliniczne zapalenie trzustki (nowy lub nasilony ból brzucha) z aktywnością amylazy/lipazy co najmniej trzykrotnie przekraczającą górną granicę normy ponad 24 godziny po zabiegu, wymagające przyjęcia do szpitala lub przedłużenia planowanego czasu wstęp. Powoduje to zwiększoną zachorowalność pacjentów poddawanych tej technice i zwiększone wydatki na opiekę zdrowotną ze względu na wydłużające się dni hospitalizacji i potrzeby pacjentów. W tym kontekście badano różne strategie zapobiegania PEAP, na przykład NLPZ doodbytnicze (indometacyna lub diklofenak 100 mg tuż przed lub po zabiegu) i stenty trzustkowe.

Z drugiej strony statyny są powszechnie stosowanymi lekami mającymi na celu obniżenie poziomu cholesterolu we krwi (w USA częstość stosowania statyn może sięgać nawet 50% mężczyzn i 36% kobiet w wieku od 65 do 74 lat). Związek między statynami i AP jest kontrowersyjny. W przeszłości uważano, że statyny są powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia AP. W kartach katalogowych różnych Międzynarodowych Agencji Leków możemy znaleźć ich główne wskazania (hipercholesterolemia, dyslipidemia mieszana, hipercholesterolemia dziedziczna) i typowe działania niepożądane w odniesieniu do ostrego zapalenia trzustki (miopatia, rabdomioliza, zapalenie wątroby/żółtaczka, ostre zapalenie trzustki…). Poza tym niektóre badania, w większości serie przypadków lub opisy przypadków, wiążą stosowanie różnych statyn z AP wywołanym lekami.

Jednak najnowsze dowody sugerują coś przeciwnego: statyny mogą zmniejszać ryzyko AP. W retrospektywnym, podłużnym badaniu kohortowym na danych z dużej bazy danych dotyczących zdrowia z Kalifornii (USA), z dużą populacją wynoszącą trzy miliony dziewięć tysięcy osób, częstość występowania AP wśród osób stosujących symwastatynę była znacznie niższa w porównaniu z osobami, które jej nie stosowały ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 konsumentów/dzień wobec 1,28 (1,27-1,28) /100 000 brak konsumentów/dzień; surowy współczynnik zapadalności dla ryzyka AP przy stosowaniu symwastatyny 0,626 (95% przedział ufności (CI) 0,588-0,668, p<0,0001). W tym badaniu u pacjentów otrzymujących symwastatynę w porównaniu z populacją referencyjną częściej występowały zaburzenia związane z kamicą żółciową, uzależnienie od alkoholu lub hipertriglicerydemia; niemniej jednak ryzyko AP było znacząco zmniejszone podczas stosowania symwastatyny. W analizie wieloczynnikowej powiązano niezależnie symwastatynę ze zmniejszonym ryzykiem zapalenia trzustki, skorygowany RR 0,29 (95% CI 0,27-0,31). po uwzględnieniu wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, chorób kamicy żółciowej, uzależnienia od alkoholu, palenia tytoniu i hipertriglicerydemii. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku atorwastatyny. W metaanalizie 21 randomizowanych, kontrolowanych badań oceniających wpływ terapii modyfikujących stężenie lipidów na zdarzenia sercowo-naczyniowe oceniano związek pomiędzy terapiami modyfikującymi stężenie lipidów a ryzykiem wystąpienia AP. W badaniu tym stwierdzono, że stosowanie terapii statynami wiązało się z niższym ryzykiem AP, RR 0,79 (95% CI 0,65-0,95; p=0,01). W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Danii zbadano, czy stosowanie statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. 2576 przypadków AP przyjętych po raz pierwszy skontrolowano za pomocą 25 817 kontroli dobranych pod względem płci z populacji ogólnej. Recepty na statyny przed przyjęciem do szpitala z powodu ostrego zapalenia trzustki lub data indeksowania wśród kontroli zostały pobrane z baz danych recept. Jej ustalenia przemawiają przeciwko silnemu sprawczemu wpływowi statyn na ryzyko ostrego zapalenia trzustki, a spekulacje na ten temat mogą wskazywać na łagodne działanie ochronne.

W niektórych badaniach spekuluje się nawet o poprawie nasilenia AP u pacjentów, którzy wcześniej stosowali statyny. W prospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Chorwacji, które obejmowało pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki podzielonych na dwie grupy w zależności od stosowania statyn przed hospitalizacją, ciężka choroba występowała częściej w grupie niestosującej statyn niż w grupie otrzymującej statyny (20,6% vs. 8,7% p= 0,001), a wskaźniki ciężkości były również wyższe w grupie niestosującej statyn.

Nie jest jasne, jaki jest mechanizm, dzięki któremu statyny mogą mieć korzystny wpływ na ostre zapalenie trzustki. Podstawowe badania sugerują, że statyny mogą działać na specyficzny szlak przeciwzapalny, hamując go, jak przypuszczają modele eksperymentalne. Działanie statyny, które może być istotne dla AP, obejmuje blokadę szlaku kinazy janusowej/przetwornika sygnału, w którym pośredniczy interleukina 6, oraz regulację w górę odpowiedzi na rozwinięte białko, pomocną w modulowaniu odpowiedzi na stres siateczki śródplazmatycznej.

W oparciu o powyższe dowody hipoteza badawcza jest taka, że ​​spożycie statyn wiąże się ze zmniejszoną częstością występowania PEAP. Proponuje się prospektywne badanie kohortowe, skupiające się na pacjentach poddawanych ERCP, w celu porównania częstości występowania PEAP wśród pacjentów przyjmujących statyny i tych, którzy tego nie robią.

Materiał i metody:

Hipoteza: spożycie statyn zmniejsza częstość występowania PEAP. I. Cel główny: Porównanie częstości występowania PEAP wśród pacjentów przyjmujących statyny i tych, którzy tego nie robią.

II. Cele drugorzędne:

• Zbadaj wpływ innych leków, zwłaszcza kwasu acetylosalicylowego (ASA), na częstość występowania PEAP.
• Zbadaj mechanizm stosowania statyn w celu zmniejszenia częstości występowania AP.
• Zbadaj związek między stosowaniem statyn a ciężkością AP.

Badanie projektowe: Międzynarodowe wieloośrodkowe badanie kohortowe (obserwacyjne, analityczne, prospektywne) skupiające się na pacjentach poddawanych ERCP, mające na celu porównanie częstości występowania PEAP wśród pacjentów przyjmujących statyny (dowolne statyny) i tych, którzy tego nie robią.

Pozyskiwanie danych:

Dane zostały zebrane prospektywnie przez badaczy z uczestniczących ośrodków. Po uzyskaniu świadomej zgody z pacjentami przeprowadzono wywiad przed i bezpośrednio po ECPW. Zgodnie z lokalną praktyką kliniczną większość pacjentów została przyjęta na 24 godziny po zabiegu w celu monitorowania pod kątem ewentualnych powikłań po ECPW, w tym PEAP. Pacjenci wypisani wcześniej zostali poinstruowani, aby wrócili w przypadku wystąpienia niepokojących objawów (utrzymujący się ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, krwawienie z przewodu pokarmowego itp.). Imiona i dane identyfikacyjne pacjentów nie zostały zapisane w elektronicznym formularzu opisu przypadku, aby zapewnić poufność zgodnie z przepisami o ochronie danych. Monitoring danych przeprowadził jeden ze współpracowników. Zebrano dane demograficzne i analityczne, choroby współistniejące, zastosowane leczenie (w szczególności statyny i ASA), choroby trzustki, wyniki zabiegów i powikłania pozabiegowe.

Przykładowe obliczenia:

Obliczenia wielkości próby oparto na zakładanej częstości występowania PEAP wynoszącej 5% wśród osób niestosujących statyn, oczekiwanym stosunku liczby osób stosujących statyny do liczby osób niestosujących statyn wynoszącym 1:3 oraz 70% spadku wskaźnika PEAP wśród osób stosujących statyny. Błąd alfa ustawiono na 0,05, a błąd beta na 0,20. W ten sposób obliczono próbę 1016 pacjentów.

Analiza statystyczna:

Wyniki wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe: SD), medianę (rozstęp międzykwartylowy: IQR) lub n (%). Normalność oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka. W przypadku analizy dwuwymiarowej zmienne ilościowe porównano ze zmiennymi jakościowymi za pomocą testu t-Studenta i testu U Manna-Whitneya dla 2 kategorii lub testów ANOVA/Kruskal-Wallis dla więcej niż 2 kategorii. Zmienne jakościowe porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub, w razie potrzeby, dokładnego testu Fishera. Analizę wieloczynnikową przeprowadzono metodą binarnej regresji logistycznej. Zapadalność, iloraz szans (OR) i skorygowany OR (aOR) wykorzystano jako miary częstotliwości i siły powiązania, a dla OR i aOR obliczono 95% przedziały ufności (CI). Zarówno OR (95% CI), jak i aOR (95% CI) obliczono za pomocą binarnej regresji logistycznej (odpowiednio analiza dwuwymiarowa i wieloczynnikowa). Model wieloczynnikowy obejmował zmienne, które osiągnęły istotność statystyczną w analizie dwuwymiarowej (p < 0,05), zmienne uznane za określone czynniki ryzyka PEAP zgodnie z wytycznymi ESGE z 2014 r. [1] oraz działania profilaktyczne, takie jak okołozabiegowe podawanie diklofenaku doodbytniczego. lub indometacyna lub wszczepienie stentu trzustkowego. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartości p mniejsze niż 0,05 uznawano za istotne statystycznie.