USG przezustne i szyjne pacjentów z podejrzeniem raka części ustnej gardła

Wprowadzenie Częstość występowania raka ustno-gardłowego rośnie na całym świecie. Proces diagnostyczny u pacjentów z podejrzeniem raka ustno-gardłowego obejmuje badanie kliniczne oraz pobranie próbek tkanek (biopsje) w warunkach ambulatoryjnych, a następnie odpowiednie obrazowanie przekrojowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, a czasem FDG PET/CT).

Rozróżnienie małych raków ustno-gardłowych od łagodnego jednostronnego przerostu migdałków może być trudne podczas badania klinicznego i obrazowania przekrojowego. Małe guzy migdałków podniebiennych lub językowych mogą wyglądać jak prawidłowa tkanka limfatyczna w klinice oraz w badaniu CT i MRI, a asymetria migdałków może przypominać raka. Zwiększona aktywność metaboliczna migdałków w PET-CT może zacierać nieprawidłową aktywność małego guza, a jednostronnie zwiększona aktywność metaboliczna wywołana stanem zapalnym budzi podejrzenie nowotworu. Skutkuje to kosztownymi i w niektórych przypadkach bolesnymi dodatkowymi interwencjami, takimi jak biopsje, zabiegi diagnostyczne i dodatkowe obrazowanie przekrojowe.

Zdecydowanie najczęstszą lokalizacją raków ustno-gardłowych są migdałki podniebienne i językowe. Postęp technologii ultrasonografii oraz mniejsze przetworniki o wysokiej częstotliwości (>15 MHz) sprawiają, że migdałki podniebienne i językowe są bardziej dostępne do badania. Odbywa się to poprzez dostęp przez jamę ustną, gdzie przetwornik może dotrzeć bezpośrednio do migdałka podniebiennego i językowego. Garset-Zamani i wsp. opisują, że ultrasonografia przezustna i szyjna migdałków podniebiennych i językowych ma znacząco wyższą dokładność diagnostyczną niż badanie kliniczne i MRI u pacjentów z podejrzeniem raka ustno-gardłowego.

Ultrasonografia szyjna w diagnostyce raka ustno-gardłowego została przedstawiona w kilku badaniach. Coquia i wsp. opisują, jak ultrasonografia szyjna może być używana do wizualizacji guzów w migdałkach językowych i podniebiennych, postulując jej możliwość wypełnienia luki w charakterystyce guzów, dodając informacje zebrane przez MR i CT.

USG jest niedrogą, łatwo dostępną, bezpromienną dynamiczną metodą obrazowania. Nie przeprowadzono dotąd badań randomizowanych, które sprawdzałyby, czy dodanie ultrasonografii przezustnej i szyjnej poprawia dokładność diagnostyczną i ma wpływ kliniczny. Potencjalne korzyści kliniczne obejmują dokładniejsze diagnozy wstępne, poprawę celności biopsji, mniej niepotrzebnych badań obrazowych, mniej wizyt w poradni i mniej zabiegów diagnostycznych. Podsumowując, osiągnięcie dokładniejszej diagnozy przy mniejszej liczbie interwencji. Jeśli badanie zakończy się sukcesem, może doprowadzić do wdrożenia USG migdałków podniebiennych i językowych w ambulatoryjnym leczeniu raka oraz znacznego postępu w leczeniu raka ustno-gardłowego.

Pytanie badawcze Czy u pacjentów kierowanych do ambulatoryjnej poradni onkologicznej z podejrzeniem raka ustno-gardłowego badanie kliniczne obejmujące ultrasonografię przezustną i szyjną, w porównaniu ze standardowym badaniem klinicznym wykonanym samodzielnie, poprawia dokładność diagnostyczną i ma wpływ kliniczny?

Metody

Projekt badania Prospektywne wieloośrodkowe badanie kontrolowane z randomizacją dotyczące ultrasonografii przezustnej i szyjnej w wykrywaniu guzów pierwotnych u pacjentów kierowanych z podejrzeniem raka ustno-gardłowego.

Drugie badanie "Surgeon-Performed Oropharyngeal Transoral UltraSonography" (SPOT-US-2) jest randomizowanym badaniem kontrolowanym pacjentów obserwowanych w ambulatoryjnej poradni onkologicznej z podejrzeniem raka ustno-gardłowego. Badanie porównuje standardową diagnostykę z diagnostyką uzupełnioną o ultrasonografię przezustną i szyjną migdałków językowych i podniebiennych.

Pacjenci są włączani i badani na Oddziale Otorynolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi Szpitala Rigshospitalet, Oddziale Otorynolaryngologii i Chirurgii Szczękowo-Twarzowej w Køge, Oddziale Otolaryngologii Szpitala Północnej Zelandii w Hillerød oraz Oddziale Otorynolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus.

W Danii pacjenci są kierowani do ambulatoryjnej poradni onkologicznej głowy i szyi przez lekarza pierwszego kontaktu, prywatnego specjalistę od chorób głowy i szyi lub lekarza innej specjalności, gdy objawy lub wyniki badań przedmiotowych sugerują nowotwór złośliwy. Wszyscy pacjenci z podejrzeniem nowotworu złośliwego w Danii mają prawo do bezpłatnej diagnostyki.

Do badania mogą zostać włączeni pacjenci w wieku 18 lat lub starsi skierowani do ambulatoryjnej poradni onkologicznej z podejrzeniem raka ustno-gardłowego. Podejrzenie raka ustno-gardłowego obejmuje odpowiednie objawy, odpowiednie wyniki badania przedmiotowego lub przypadkowe wykrycie możliwego nowotworu ustno-gardłowego podczas badania obrazowego. Pacjenci są wykluczani, jeśli wcześniej mieli raka ustno-gardłowego lub byli poddani radioterapii okolicy głowy i szyi. Pacjenci będą sprawdzani pod kątem kwalifikowalności przed pierwszą wizytą w ambulatoryjnej poradni onkologicznej.

Wybrana grupa chirurgów laryngologów będzie wykonywać badania ultrasonograficzne. Wszyscy chirurdzy biorący udział w skanowaniu USG otrzymają ustne i praktyczne szkolenie z zakresu USG migdałków podniebiennych i językowych.

Aby ustalić prawidłowe kryteria włączenia i zminimalizować stronniczość, badacze zamierzają skontrolować wszystkich kwalifikujących się pacjentów przed ich włączeniem. Podczas kontroli badacze chcą uzyskać informacje z dokumentacji medycznej wszystkich pacjentów podejrzanych o raka ustno-gardłowego.

Informacje z dokumentacji medycznej obejmują:

• Centralny numer rejestru osobowego
• Wiek
• Płeć

• Diagnoza kliniczna: podejrzenie raka ustno-gardłowego. Na podstawie:

  • Asymetria migdałków
  • Widoczna tkanka nowotworowa
  • Owrzodzenie, nadżerki, zmiany wysiękowe
  • Kropki NBI
  • Stwardnienie migdałka w porównaniu do strony przeciwnej
  • Podejrzany patologiczny węzeł chłonny w USG szyi
  • Badanie obrazowe (MR, CT, PET/CT) sugerujące nowotwór ustno-gardłowy

• Objawy pacjenta

  • Ból w okolicy ustno-gardłowej
  • Uczucie zwiększonej ilości tkanki w ustno-gardle
• Kod ICD (Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób)

• Włączenie/ wykluczenie.

  o Jeśli nie włączono, powody:

• Nie zaproponowano włączenia.
• Nie wyrazili zgody na udział.
• Kryteria włączenia spełnione.

• Ostateczna diagnoza patologiczna w badaniu mrożonego skrawka, formalinie i cytologii

  o Typ histopatologiczny guza (keratynizujący/niekeratynizujący rak płaskonabłonkowy, rak gruczołu ślinowego, chłoniak, inne typy), typ HPV oraz status p16 guza pierwotnego

• Lokalizacja guza

  • Migdałek podniebienny lewy/prawy
  • Migdałek językowy lewy/prawy
  • Języczek
  • Podniebienie miękkie brzuszne
  • Ściany gardła tylne i boczne na poziomie ustno-gardłowym
  • Zachyłek nagłośni
• Czas od momentu pierwszego kontaktu pacjenta w poradni do rozpoczęcia leczenia
• Liczba standardowych metod obrazowych zamówionych do diagnostyki
• Objawy i czas do przyjęcia
• Spożycie alkoholu i palenie tytoniu
• Wyniki badań obrazowych (MRI, CT, PET/CT)
• Klasyfikacja TNM
• Plan leczenia
• Wcześniejsze rozpoznanie nowotworu

Typ guza zostanie określony jako łagodny lub złośliwy, a następnie subtypowany zgodnie z typem histologicznym. Ostateczna diagnoza będzie to binarna diagnoza histopatologiczna, określająca obecność lub brak raka ustno-gardłowego. Odnotowana zostanie lokalizacja raka, HPV, status P16 oraz stopień T. Wszyscy pacjenci, u których wykluczono raka ustno-gardłowego, będą mieli weryfikowaną dokumentację medyczną po sześciu miesiącach od włączenia, celem potwierdzenia początkowej łagodnej diagnozy. Porównany zostanie kliniczny stopień T w grupie kontrolnej i interwencyjnej. Kliniczny stopień T zostanie porównany z MRI. Złotym standardem w ocenie stopnia T jest pooperacyjne badanie histopatologiczne lub określenie stopnia zespołu MDT dla pacjentów nieoperacyjnych.

Statystyka Wielkość próby: Nierandomizowane badanie Garset-Zamani i wsp. wykazało dokładność diagnostyczną na poziomie 86% w przypadku ultrasonografii przezustnej w porównaniu do 68% w badaniu klinicznym. Obliczenie mocy wykonano w środowisku R. Moc wynosi 80%, poziom istotności 0,05.

Szacowana wielkość próby to 170 pacjentów (85*2). Okres włączania 170 pacjentów ustalono na trzy lata, ponieważ pacjenci będą włączani tylko przez chirurgów laryngologów posiadających odpowiednie doświadczenie w ultrasonografii przezustnej.

Ostateczna analiza danych zostanie przeprowadzona z użyciem RStudio. Wygenerowane zostaną statystyki opisowe dla grupy interwencyjnej i kontrolnej i porównane. Porównane zostaną również statystyki opisowe dla dokumentacji medycznej pacjentów poddanych screeningowi, ale niewłączonych do badania, z danymi pacjentów włączonych. Obejmuje to płeć, wiek, palenie tytoniu, początkowe objawy, powód skierowania, ostateczną diagnozę i lokalizację raka. Miary dokładności diagnostycznej obejmują czułość, swoistość, dodatnie i ujemne wartości predykcyjne oraz ogólną dokładność. Czułość definiuje się jako liczbę prawdziwie dodatnich wyników podzieloną przez liczbę pacjentów z potwierdzoną histopatologicznie diagnozą guza. Prawdziwie dodatnie to pacjenci z potwierdzoną histopatologicznie diagnozą guza i wynikiem USG sugerującym guz. Swoistość to liczba prawdziwie ujemnych podzielona przez liczbę pacjentów ocenionych jako wolnych od raka. Prawdziwie ujemne to wyniki USG u pacjentów uznanych za wolnych od raka bez podejrzenia guza podczas sześciomiesięcznej obserwacji. Wykonany zostanie test Fishera dla zmiennych kategorycznych, w tym dokładności diagnostycznej, czułości, swoistości, liczby poprawnych diagnoz w poradni, liczby pacjentów z początkowymi dodatnimi biopsjami, liczby pacjentów ze standardowym obrazowaniem oraz liczby pacjentów z przeprowadzonym zabiegiem diagnostycznym. Test t dla dwóch prób zostanie użyty do porównania całkowitej liczby wykonanych biopsji, wielkości guza i czasu od badania początkowego do potwierdzonej diagnozy.

Badacz przeprowadzą analizę podgrup pacjentów obserwowanych pod kątem podejrzenia raka w migdałkach podniebiennych, migdałkach językowych, skierowań związanych z przypadkowym wykryciem podczas skanowania oraz asymetrii migdałków bez innych podejrzanych objawów.

Etyka USG jest nieinwazyjną metodą obrazowania diagnostycznego i uważana za bezpieczną. USG przezustne może powodować przemijający dyskomfort, który jest zmniejszany przez zastosowanie sprayu znieczulającego miejscowo. Badanie będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Protokół został zatwierdzony przez komisję etyki lekarskiej (MREC), numer próby 2501276.

Wnioski Niniejsze badanie sprawdza, czy wdrożenie ultrasonografii przezustnej i szyjnej migdałków podniebiennych i językowych u pacjentów z podejrzeniem raka ustno-gardłowego będzie miało wpływ kliniczny. Chodzi o dokładniejsze rozpoznania wstępne, większą liczbę prawidłowych biopsji, mniej niepotrzebnych badań obrazowych, mniej zabiegów diagnostycznych i mniej wizyt w poradni. Kluczową zaletą jest zastosowanie randomizowanego projektu kontrolowanego, który pozwala ocenić efekty dodania USG do postępowania diagnostycznego u pacjentów z podejrzeniem raka ustno-gardłowego.

Jeśli nasza hipoteza się potwierdzi, te wyniki mogą prowadzić do znaczących udoskonaleń w diagnostyce pacjentów z podejrzeniem raka ustno-gardłowego. Badanie może określić, czy USG przezustne powinno być wdrożone jako badanie rutynowe u tych pacjentów.