8. DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA A CONDUÇÃO DE UM ENSAIO CLÍNICO

8.1 Introdução

Documentos Essenciais são aqueles documentos que individual e coletivamente permitem avaliar a condução de um ensaio e a qualidade dos dados produzidos. Esses documentos servem para demonstrar o cumprimento pelo investigador, patrocinador e monitor dos padrões de Boas Práticas Clínicas e de todas as exigências regulatórias aplicáveis.

Documentos Essenciais também servem para várias outras finalidades importantes. Arquivar tempestivamente documentos essenciais nos centros
do investigador/instituição e no patrocinador poderá ajudar muito no gerenciamento bem-sucedido de um ensaio pelo investigador, patrocinador e monitor. Esses documentos também são aqueles que costumam ser auditados pela auditoria independente do patrocinador e inspecionados pela(s) autoridade(s) regulatória(s) como parte do processo para confirmar a validade da condução do ensaio e a integridade dos dados coletados.

A lista mínima de documentos essenciais que foi desenvolvida é apresentada abaixo. Os vários documentos são agrupados em três seções de acordo com o estágio do ensaio durante o qual eles costumam ser gerados: 1) antes de iniciar a fase clínica do ensaio, 2) durante a condução clínica do ensaio e 3) após a conclusão ou encerramento do ensaio. Uma descrição é fornecida da finalidade de cada documento, e se ele deve ser mantido nos arquivos do investigador/instituição ou do patrocinador, ou em ambos. É permitido combinar alguns documentos, desde que os elementos
individuais sejam prontamente identificáveis.

Arquivos mestre do ensaio devem ser estabelecidos no início do ensaio, tanto no centro do investigador/instituição quanto nas instalações do
patrocinador. O encerramento final de um ensaio só poderá ocorrer quando o monitor tiver revisado os arquivos tanto do investigador/instituição
quanto do patrocinador e confirmado que todos os documentos necessários estão nos devidos arquivos.

Todo e qualquer documento citado neste guia pode ser solicitado e deve estar disponível para auditoria contratada pelo patrocinador e inspeção
pela(s) autoridade(s) regulatória(s).

ADENDO

O patrocinador e o investigador/instituição devem manter um registro da(s) localização(ões) de seus respectivos documentos essenciais, incluindo
os documentos fonte. O sistema de armazenamento usado durante o ensaio e para arquivamento (independentemente do tipo de mídia usada) deve propiciar a identificação dos documentos, histórico de versões, busca e recuperação.

Os documentos essenciais do ensaio devem ser complementados ou podem ser reduzidos quando justificado (antes do início do ensaio) com base na importância e relevância dos documentos específicos do ensaio.

O patrocinador deve garantir que o investigador tenha controle e acesso contínuo aos dados dos CRFs relatados ao patrocinador. O patrocinador
não deve deter o controle exclusivo de tais dados.
Quando uma cópia for usada para substituir um documento original (ex., documentos fonte, CRF), a cópia deve cumprir os requisitos para cópias
certificadas.
O investigador/instituição deve ter controle sobre todos os documentos e registros essenciais gerados pelo investigador/instituição antes, durante e
após o ensaio.

8.2 Antes de Iniciar a Fase Clínica do Ensaio

Durante esse estágio de planejamento os seguintes documentos devem ser gerados e arquivados antes que o ensaio seja formalmente iniciado

 

Título do Documento

 Finalidade

Localizado nos Arquivos
do
   Investigador/
Instituição

Patrocin
ador

8.2.1

BROCHURA DO INVESTIGADOR  Documentar que informações científicas
atualizadas e relevantes sobre o medicamento
experimental foram fornecidas ao investigador

X

X

8.2.2

PROTOCOLO E EMENDAS ASSINADAS, SE HOUVER, E MODELO DO FORMULÁRIO DE RELATO DE CASOS
(CRF) ASSINADOS
Documentar a concordância do investigador e do
patrocinador com o protocolo/emenda(s) e o CRF

X

X

8.2.3

INFORMAÇÕES FORNECIDAS
AO PARTICIPANTE DO ENSAIO
- TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

(incluindo todas as traduções aplicáveis)
Documentar o consentimento livre e esclarecido

X

X

  - QUALQUER OUTRA INFORMAÇÃO POR ESCRITO Documentar que os participantes receberão as
devidas informações por escrito (conteúdo e redação) para apoiar sua capacidade de conceder integralmente o consentimento livre e esclarecido

X

X

  - PUBLICIDADE PARA RECRUTAMENTO
DE PARTICIPANTES
(se for usada)

Documentar que as medidas de recrutamento são
apropriadas e não coercivas

X

 

8.2.4

ASPECTOS FINANCEIROS DO ENSAIO 

 Documentar o acordo financeiro entre o
investigador/instituição e o patrocinador para o ensaio

 

X

X

8.2.5

DECLARAÇÃO DE SEGURO
(quando exigido)

Documentar que a indenização para o(s)
participante(s) pelo dano relacionado ao ensaio estará disponível

X

X

8.2.6

ACORDO ASSINADOS ENTRE AS
PARTES ENVOLVIDAS, ex.:

- investigador/instituição e patrocinador
- investigador/instituição e ORPC
- patrocinador e ORPC
- investigador/instituição e autoridade(s)
(quando exigido)

 

Documentar os acordos

 

X

X

 


 

X

 

X

X (quando exigido)

X



X

8.2.7

APROVAÇÃO/PARECER FAVORÁVEL DATADO E DOCUMENTADO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA (CEP)/COMITÊ DE ÉTICA INDEPENDENTE (CEI) PARA OS SEGUINTES ITENS:
- protocolo e todas as emendas
- CRF (se aplicável)
- termo(s) de consentimento livre e esclarecido
- qualquer outra informação por escrito a ser
fornecida ao(s) participante(s)
- publicidade para recrutamento de
participantes (se usada)
- indenização para os participantes (se houver)
- qualquer outro documento que tenha
recebido aprovação/parecer
favorável
Documentar se o ensaio foi submetido ao CEP/CEI para revisão CEP/CEI e recebeu aprovação/parecer favorável. Identificar o número
da versão e a data do(s) documento(s)

X

X

8.2.8

COMPOSIÇÃO DO COMITÊ DE
ÉTICA EM PESQUISA/COMITÊ
DE ÉTICA INDEPENDENTE
Documentar que o CEP/CEI está constituído de
acordo com as BPC

X

X (quando
exigido)

8.2.9

AUTORIZAÇÃO/APROVAÇÃO/
NOTIFICAÇÃO DO PROTOCOLO
PELA(S) AUTORIDADE(S)
REGULATÓRIA(S)

(quando exigido)
Documentar que a devida
autorização/aprovação/notificação pela(s)
autoridade(s) regulatória(s) foi obtida antes da
implementação do ensaio em conformidade com
o(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(eis)

X (quando
exigido)

X (quando
exigido)

8.2.10

CURRÍCULO E/OU OUTROS
DOCUMENTOS RELEVANTES
COMPROVANDO AS QUALIFICAÇÕES
DO(S) INVESTIGADOR(ES) E
SUBINVESTIGADOR(ES)
Documentar as qualificações e a elegibilidade para
conduzir o ensaio e/ou prover supervisão médica
aos participantes

X

X

8.2.11

VALOR(ES)/VARIAÇÃO(ÕES) NORMAL(AIS) DE PROCEDIMENTO(S) MÉDICO(S)/ LABORATORIAL(AIS)/TÉCNICO(S) E/OU TESTE(S) INCLUÍDOS NO PROTOCOLO Documentar os valores/variações normais dos testes

X

X

8.2.12

PROCEDIMENTOS/TESTES
MÉDICOS/LABORATORIAIS/TÉCNICO
S

- certificação ou
- credenciamento ou
- controle de qualidade estabelecido e/ou avaliação externa de qualidade ou
- outra validação (quando exigida)

 

Documentar a competência do estabelecimento
para realizar o(s) teste(s) requerido(s) e corroborar
a confiabilidade dos resultados

X (quando
exigido)

X

8.2.13

MODELO DO(S) RÓTULO(S)
AFIXADO(S) NO(S) RECIPIENTE(S) DO MEDICAMENTO EXPERIMENTAL
Documentar cumprimento das regulamentações
aplicáveis de rotulagem e adequação de instruções
fornecidas para os participantes
 

X

8.2.14

 INSTRUÇÕES PARA MANUSEAR
MEDICAMENTO(S)
EXPERIMENTAL(AIS) E MATERIAIS
RELACIONADOS AO ENSAIO

(se não incluídas no protocolo ou na Brochura do
Investigador)
Documentar as instruções necessárias para
assegurar o devido armazenamento, embalagem,
dispensação e descarte de medicamentos
experimentais e materiais relacionados ao ensaio

X

X

8.2.15

REGISTROS DE ENVIO DE
MEDICAMENTO(S)
EXPERIMENTAL(AIS) E MATERIAIS
RELACIONADOS AO ENSAIO

Documentar as datas de envio, números dos lotes e
método de envio de medicamento(s) experimental(ais) e materiais relacionados ao
ensaio. Permite rastrear o lote do produto, revisar as condições de envio e contabilidade

X

X

8.2.16

CERTIFICADO(S) DE ANÁLISE DO(S)
MEDICAMENTO(S) EXPERIMENTAL(AIS)
ENVIADOS
Documentar a identidade, pureza e potência do(s)
medicamento(s) experimental(ais) a ser(em)
usado(s) no ensaio
 

X

8.2.17

PROCEDIMENTOS PARA
DECODIFICAÇÃO EM ENSAIOS CEGOS

Documentar como, no caso de uma emergência, a
identidade do medicamento experimental de um
ensaio cego poderá ser revelada sem quebrar o
cegamento para os demais tratamentos dos
participantes

 

X

 

X (terceiro se
aplicável)

8.2.18

LISTA MESTRE DE RANDOMIZAÇÃO  Documentar o método de randomização da
população do ensaio
 

X (terceiro se
aplicável)

 

8.2.19

PRE-TRIAL MONITORING REPORT

 Documentar que o centro é adequado para o ensaio
(pode ser combinado com 8.2.20)
 

X

8.2.20

 RELATÓRIO DE MONITORIA DO
INÍCIO DO ENSAIO
Documentar que os procedimentos do ensaio foram
revisados com o investigador e sua equipe do ensaio
(pode ser combinado com 8.2.19)

X

X

    8.3  Durante a Condução Clínica do Ensaio

Além de manter em arquivo os documentos citados acima, os seguintes documentos devem ser acrescentados aos arquivos durante o ensaio para
comprovar que todas as novas informações relevantes são documentadas conforme se tornem disponíveis.

  Título do Documento  Finalida
de
Localizado nos Arquivos
do
Investigador/
Instituição
Patrocin
ador

8.3.1

ATUALIZAÇÕES DA BROCHURA DO
INVESTIGADOR
 Documentar que o investigador é tempestivamente
informado das informações relevantes conforme
elas se tornam disponíveis
 X X

8.3.2

 QUALQUER REVISÃO DE:
- protocolo/emenda(s) e CRF
- termo de consentimento livre e esclarecido
- qualquer outra informação por escrito
fornecida aos participantes
- publicidade para recrutamento de
participantes (se usado)

Documentar as revisões de tais documentos
relacionados ao ensaio que entram em vigor
durante o ensaio

X

X

8.3.3

APROVAÇÃO/PARECER FAVORÁVEL
DATADO E DOCUMENTADO DO
COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA (CEP)/COMITÊ DE ÉTICA
INDEPENDENTE (CEI) PARA OS SEGUINTES ITENS:
- emenda(s) ao protocolo
- revisão(ões) de
- termo de consentimento livre e esclarecido
- qualquer outra informação por escrito a ser fornecida ao participante
- publicidade para recrutamento de participantes (se usado)
- qualquer outro documento que tenha recebido a aprovação/parecer favorável
- revisão contínua do ensaio (quando exigido)

Documentar que a(s) emenda(s) e/ou revisão(ões)
foi(foram) submetida(s) ao CEP/CEI para revisão e
recebeu(receberam) aprovação/parecer favorável.
Identificar o número da versão e a data do(s)
documento(s).

X

X

8.3.4

AUTORIZAÇÕES/APROVAÇÕES/NOTIFIC
AÇÕES DA(S) AUTORIDADE(S)
REGULATÓRIA(S) ONDE FOR EXIGIDO
PARA:

- emenda(s) ao protocolo e outros documentos
Documentar o cumprimento das
exigências regulatórias aplicáveis

X (quando
exigido)

X

8.3.5

CURRÍCULO DE NOVO(S)
INVESTIGADOR(ES) E/OU SUB-
INVESTIGADOR(ES)

(veja seção 8.2.10)

 

X

X

8.3.6

ATUALIZAÇÕES DO(S)
VALOR(ES)/VARIAÇÃO(ÕES)
NORMAL(AIS) DE
PROCEDIMENTO(S)/TESTE(S)
MÉDICO(S)/ LABORATORIAL(AIS)/
TÉCNICO(S) INCLUÍDOS NO
PROTOCOLO
Documentar os valores e variações normais
que são revisados durante o ensaio (veja seção
8.2.11)

X

X

8.3.7

 ATUALIZAÇÕES DOS
PROCEDIMENTOS/TESTES MÉDICOS/
LABORATORIAIS/ TÉCNICOS
- certificação ou
- credenciamento ou
- controle de qualidade estabelecido e/ou
avaliação externa da qualidade ou
- outra validação (quando exigida)
Documentar que os testes continuam a ser apropriados durante todo o período do ensaio (veja
seção 8.2.12)

X (quando
exigido)

X

8.3.8

DOCUMENTAÇÃO DO ENVIO DO(S)
MEDICAMENTO(S) EXPERIMENTAL(AIS)
E MATERIAIS RELACIONADOS AO
ENSAIO
(veja seção 8.2.15)

X

X

8.3.9

CERTIFICADO(S) DE ANÁLISE PARA
NOVOS LOTES DOS MEDICAMENTOS
EXPERIMENTAIS
(veja seção 8.2.16)  

X

8.3.10

RELATÓRIOS DAS VISITAS DE
MONITORIA

Documentar as visitas aos centros feitas pelo monitor e os achados identificados por ele  

X

8.3.11

COMUNICAÇÕES RELEVANTES
ALÉM DAS RELACIONADAS ÀS
VISITAS AO CENTRO DE PESQUISA

- cartas
- notas das reuniões
- notas de chamadas telefônicas
Documentar todos os acordos ou discussões relevantes
relativas à administração do ensaio, violações do
protocolo, condução do ensaio, notificação de eventos
adversos (EA)

X

X

8.3.12

TERMOS DE CONSENTIMENTO LIVRE
E ESCLARECIDO ASSINADOS
Documentar que o consentimento foi obtido em
conformidade com as BPC e o protocolo, e datado antes
da entrada de cada participante no ensaio. Também
documentar a permissão de acesso direto (veja seção
8.2.3)

X

 

8.3.13

 DOCUMENTOS FONTE  Documentar a existência do participante e
consubstanciar a integridade dos dados coletados do
ensaio. Incluir os documentos fonte relacionados ao
ensaio, ao tratamento médico e ao histórico do
participante

X

 

8.3.14

FORMULÁRIOS DE RELATO
DE CASOS (CRF) PREENCHIDOS, ASSINADOS E DATADOS
Documentar que o investigador ou membro autorizado
da sua equipe confirma as observações registradas

X (copia)

X (original)

8.3.15

DOCUMENTAÇÃO DE
CORREÇÕES NO CRF
Documentar todas as alterações/acréscimos ou correções feitas no CRF após os dados iniciais terem
sido registrados

X (copia)

X (original)

8.3.16

NOTIFICAÇÃO DO INVESTIGADOR DE
ORIGEM AO PATROCINADOR SOBRE
EVENTOS ADVERSOS GRAVES E RELATOS RELACIONADOS
Notificação do investigador de origem para o
patrocinador sobre eventos adversos graves e relatos
relacionados em conformidade com a seção 4.11

X

X

8.3.17

 NOTIFICAÇÃO DO PATROCINADOR
E/OU INVESTIGADOR, CONFORME O
CASO, PARA A(S) AUTORIDADE(S)
REGULATÓRIA(S) E CEP(S)/CEI(S)
SOBRE REAÇÕES ADVERSAS GRAVES E INESPERADAS AO MEDICAMENTO E
OUTRAS INFORMAÇÕES DE
SEGURANÇA
Notificação do patrocinador e/ou investigador,
conforme o caso, para as autoridades regulatórias e
CEP(s)/CEI(s) das reações adversas graves e
inesperadas ao medicamento em conformidade com
as seções 5.17 e 4.11.1 e de outras informações de
segurança em conformidade com as seções
5.16.2 e 4.11.2

X (quando
exigido)

X

8.3.18

NOTIFICAÇÃO DO
PATROCINADOR PARA OS
INVESTIGADORES DE
INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA
Notificação do patrocinador para os investigadores
de informações de segurança em conformidade
com a seção 5.16.2

X

X

8.3.19

 RELATÓRIOS PRELIMINARES OU
ANUAIS PARA O CEP/CEI E
AUTORIDADE(S)
Relatórios preliminares ou anuais fornecidos ao
CEP/CEI em conformidade com a seção 4.10 e para
a(s) autoridade(s) em conformidade com a seção
5.17.3

X

X (quando
exigido)

8.3.20

 LISTA DE REGISTRO DE TRIAGEM DE
PARTICIPANTES
Documentar a identificação dos participantes que
participaram da triagem pré-ensaio
 

X (quando
exigido)

8.3.21

LISTA DOS CÓDIGOS DE IDENTIFICAÇÃO
DE PARTICIPANTES
Documentar que o investigador/instituição mantém uma lista confidencial com os nomes de todos os
participantes alocados aos números do ensaio na inclusão no ensaio. Permite que o
investigador/instituição revele a identidade de
qualquer participante

X

 

8.3.22

LISTA DE REGISTRO DA INCLUSÃO DE
PARTICIPANTES
Documentar a ordem cronológica de inclusão dos
participantes pelo seu número no ensaio

X

 

8.3.23

 CONTABILIDADE DO(S)
MEDICAMENTO(S)
EXPERIMENTAL(AIS) NO
CENTRO DE PESQUISA
Documentar que o(s) medicamento(s)
experimental(ais) foi(foram) usado(s) de acordo
com o protocolo

X

X

8.3.24

 FOLHA DE ASSINATURAS  Documentar as assinaturas e rubricas de todas as pessoas autorizadas a inserir dados e/ou fazer correções nos CRFs

X

X

8.3.25

 REGISTRO DE RETENÇÃO DE
AMOSTRAS DE FLUIDOS /TECIDOS
CORPORAIS (SE HOUVER)
Documentar a localização e identificação das
amostras arquivadas se os ensaios precisarem ser
repetidos

X

X

 

8.4  Após a Conclusão ou Encerramento do Ensaio

Após a conclusão ou encerramento do ensaio, todos os documentos identificados nas Seções 8.2 e 8.3 devem estar arquivados juntamente com os seguintes itens

  Título do Documento  Finalida
de
Localizado nos Arquivos
do
Investigador/
Instituição

Patrocin
ador

8.4.1

CONTABILIDADE DO(S) MEDICAMENTO(S)
EXPERIMENTAL(AIS) NO CENTRO DE PESQUISA
Documentar que o(s) medicamento(s)
experimental(ais) foi(foram) usado(s) de acordo
com o protocolo. Documentar a contabilidade final do(s) medicamento(s) experimental(ais) recebido(s)
no centro, dispensado(s) aos participantes,
devolvido(s) pelos participantes e devolvidos ao
patrocinador

X

X

8.4.2

DOCUMENTAÇÃO DA
DESTRUIÇÃO DOS
MEDICAMENTOS
EXPERIMENTAIS

Documentar a destruição pelo patrocinador ou no centro dos medicamentos experimentais não utilizados

 

X (se destruídos no centro)

X

8.4.3

LISTA COMPLETA DOS CÓDIGOS DE IDENTIFICAÇÃO DOS PARTICIPANTES Permitir a identificação de todos os participantes
incluídos no ensaio caso o acompanhamento seja necessário. A lista deve ser mantida em sigilo e durante o período de tempo acordado

X

 

8.4.4

CERTIFICADO DE AUDITORIA (se
disponível)
Documentar que a auditoria foi realizada  

X

8.4.5

RELATÓRIO FINAL DE MONITORIA
REFERENTE AO ENCERRAMENTO DO ENSAIO
Documentar que todas as atividades requeridas para
o encerramento do ensaio foram concluídas e que
cópias dos documentos essenciais estão mantidas
nos devidos arquivos
 

X

8.4.6

 ALOCAÇÃO DOS
TRATAMENTOS E
DOCUMENTAÇÃO DE
DECODIFICAÇÃO
Devolvida ao patrocinador para documentar
qualquer decodificação que possa ter ocorrido
 

X

8.4.7

RELATÓRIO FINAL DO INVESTIGADOR
PARA O CEP/CEI SE NECESSÁRIO, E,
QUANDO APLICÁVEL, PARA A(S)
AUTORIDADE(S) REGULATÓRIA(S)
Documentar a conclusão do ensaio

X

 

8.4.8

RELATÓRIO DO ESTUDO CLÍNICO

 

 Documentar os resultados e a interpretação do
ensaio

X (se aplicável)

X

 

TRADUÇÃO / SEM VALOR LEGAL / SOMENTE PARA USO PESSOAL

Próximos ensaios clínicos