Estudo da Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) é uma anomalia congênita múltipla autossômica recessiva/síndrome de retardo mental. As características clínicas típicas incluem uma aparência facial distinta, retardo mental, comportamento autista, hipotonia, incapacidade de se alimentar, baixo crescimento, diminuição da expectativa de vida e anomalias estruturais variáveis ​​do coração, pulmões, cérebro, trato gastrointestinal, membros, genitália e rins. O espectro fenotípico SLOS é amplo e variável. No extremo grave do espectro, o SLOS é um distúrbio letal com múltiplas anomalias congênitas importantes; considerando que casos leves de SLOS apresentam uma combinação de estigmas físicos menores, problemas comportamentais e dificuldades de aprendizagem. SLOS é devido a um erro inato da biossíntese do colesterol. Bioquimicamente, os pacientes com SLOS têm uma deficiência da atividade da 3beta-hidroxisterol delta(7)-redutase. A 3beta-hidroxisterol delta(7)-redutase é uma enzima microssômica dependente de NADPH que catalisa a redução da dupla ligação C7(8) do 7-dehidrocolesterol (7-DHC) para produzir colesterol na última etapa da biossíntese do colesterol via Kandutsch- Caminho Russel. Esse erro inato da biossíntese do colesterol resulta em níveis elevados de 7-DHC nos tecidos e no soro e níveis tipicamente diminuídos no soro e nos tecidos. Em 1998, estabelecemos que a deficiência na atividade da 3beta-hidroxisterol delta(7)-redutase se deve à mutação do gene 3beta-hidroxisterol delta(7)-redutase (DHCR7). Uma vez identificado o defeito bioquímico no SLOS, a suplementação dietética de colesterol foi proposta e empregada como abordagem terapêutica. Embora as malformações do desenvolvimento permaneçam fixas, a suplementação dietética de colesterol parece melhorar a saúde geral desses pacientes, e os resultados iniciais mostraram que a suplementação dietética de colesterol teve um impacto positivo em algumas das manifestações comportamentais desse distúrbio. Embora nossa compreensão desse distúrbio tenha avançado nos últimos anos, muitas questões permanecem sobre a eficácia da terapia de reposição de colesterol, o prognóstico a longo prazo para indivíduos com suplementação dietética de colesterol e a necessidade de medidas adjuvantes no manejo clínico de pacientes com SLOS. Propomos responder a algumas dessas perguntas continuando nosso estudo longitudinal de história natural/prognóstico em pacientes com SLOS. Também planejamos estudar distúrbios intimamente relacionados, como a latosterolose, sob este protocolo. A latosterolose é causada por uma deficiência na enzima esterol 3-beta-hidroxiesteróide-delta-5-dessaturase, necessária para a conversão do latosterol em 7-DHC. O quadro clínico é muito semelhante ao SLOS com características proeminentes, incluindo microcefalia, ptose bilateral de 2,3 dedos sindactilia. A latosterolose também é herdada de forma autossômica recessiva. A letosterolose é extremamente rara, com apenas 4 casos descritos na literatura até agora e uma incidência estimada de menos de 1 em um milhão. Os objetivos abaixo, avaliações de protocolo, riscos, benefícios e outras questões pertinentes se aplicam a SLOS e latosterolose, mesmo que a latosterolose não seja explicitamente nomeada.