Estudo de AR-67 (anteriormente DB-67) em pacientes adultos com neoplasias sólidas refratárias ou metastáticas

Visão geral do estudo:

As camptotecinas são uma classe potente de drogas anticancerígenas que inibem o DNA topoisomerase I. O topotecano e o irinotecano são dois congêneres de segunda geração aprovados pela FDA atualmente em uso clínico e têm um espectro de atividade que inclui câncer colorretal, ovariano e pulmonar. Infelizmente, essas drogas são dificultadas por um farmacoforo α-hidroxi-δ-lactona lábil, que se hidrolisa para produzir a forma inativa de carboxilato da droga.

AR-67 (anteriormente DB-67) (7-t-butildimetilsilil-10-hidroxicamptotecina) é um análogo de terceira geração projetado para ser estável no sangue e altamente potente. Sua maior estabilidade resulta de dois fatores: (1) AR-67 (anteriormente DB-67) é altamente lipofílico, dividindo-se em bicamadas lipídicas, protegendo-o da hidrólise no meio aquoso da corrente sanguínea e (2) o 10-hidroxi A funcionalidade do fármaco abla efetivamente as interações de alta afinidade da forma do fármaco carboxilato com a albumina, que anteriormente demonstrou diminuir os níveis das espécies lactonas ativas na circulação.

Com base em sua estabilidade e atividade, o AR-67 (anteriormente DB-67) foi selecionado pelo National Cancer Institute (NCI) para desenvolvimento no primeiro ciclo do programa Rapid Access to Intervention Development (RAID). Dados do ciclo I, bem como dados independentes de esforços colaborativos, revelaram impressionante atividade antitumoral in vitro e in vivo, particularmente em um sistema modelo de glioma intracraniano. Através do apoio contínuo do programa RAID, a droga foi extensivamente estudada em camundongos, ratos e cães beagle e a DMT pré-clínica foi determinada. Após extensa investigação de várias formulações, um composto Cremophor:etanol foi identificado como o mais apropriado para o estudo de fase I em humanos e o produto de grau GMP foi refinado e completado. Este protocolo descreve o estudo inicial de fase I em humanos usando AR-67 (anteriormente DB-67).

Ponto final primário:

• Estimar o MTD e descrever o DLT de AR-67 intravenoso (anteriormente DB-67) administrado uma vez ao dia durante 5 dias a cada 21 dias a adultos com tumores sólidos recorrentes ou refratários nos quais as terapias padrão não são eficazes.

Pontos finais secundários:

• Caracterizar a farmacocinética plasmática do AR-67 (anteriormente DB-67) e seus metabólitos após administração intravenosa.
• Explorar os efeitos farmacogenéticos de polimorfismos no metabolismo e transporte de drogas mediados por enzimas hepáticas e por proteínas de efluxo ou captação, respectivamente, e relacionar esses polimorfismos à farmacocinética e toxicidade do AR-67 (anteriormente DB-67).