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Sirolimus para Doença Autoimune das Células Sanguíneas

6 de novembro de 2019 atualizado por: Children's Hospital of Philadelphia

Sirolimus para pacientes com citopenias autoimunes crônicas e/ou refratárias: uma série piloto

O tratamento para pacientes com destruição autoimune de células sanguíneas é insatisfatório. A parte do corpo que combate as infecções é chamada de sistema imunológico e os glóbulos brancos (leucócitos) fazem parte do sistema imunológico. Normalmente, o corpo de uma pessoa cria glóbulos brancos para combater infecções e elimina glóbulos brancos que pararam de ajudar o corpo a funcionar. Pacientes com destruição autoimune de células sanguíneas têm dificuldade em eliminar glóbulos brancos antigos. Os glóbulos brancos anormais se acumulam e podem danificar outras células saudáveis, o que pode levar a anemia, fadiga, icterícia, hemorragia interna, infecção e câncer. Existem poucos medicamentos eficazes para o tratamento de pacientes com citopenias autoimunes e os comumente usados ​​estão repletos de efeitos colaterais. No entanto, à medida que a compreensão científica das doenças autoimunes melhorou, terapias mais direcionadas e menos tóxicas estão se tornando disponíveis. Vários grupos vêm estudando a eficácia de um medicamento chamado sirolimus em pacientes com doenças autoimunes. Este medicamento foi aprovado pela FDA há mais de 20 anos. Sirolimus é um medicamento utilizado em crianças com outras doenças. Sirolimus funciona, em parte, eliminando glóbulos brancos antigos e anormais. Nosso grupo e outros demonstraram que o sirolimus é eficaz em camundongos com autoimunidade e em crianças com uma condição rara chamada Síndrome Linfoproliferativa Autoimune (ALPS). Acreditamos que o sirolimus ajudará crianças com citopenias autoimunes. Acreditamos que isso melhorará seus sintomas e os deixará menos doentes. Propomos estudar sirolimus em crianças com citopenias autoimunes crônicas e/ou refratárias.

Visão geral do estudo

Descrição detalhada

Pacientes com destruição autoimune de células hematopoiéticas frequentemente apresentam doença grave e debilitante, exigindo tratamento médico agressivo e frequente. Esses pacientes são frequentemente tratados com medicamentos imunossupressores não específicos com eficácia limitada e perfis de efeitos colaterais indesejáveis. Temos investigado o uso de um agente imunossupressor e anticancerígeno, o sirolimus, em pacientes com uma síndrome de citopenias autoimunes: Síndrome Linfoproliferativa Autoimune (ALPS). A ALPS é uma deficiência imunológica primária causada por mutações na via apoptótica do Fas, levando à sobrevida anormal dos linfócitos. As manifestações clínicas em pacientes com ALPS geralmente incluem citopenias autoimunes, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e propensão a desenvolver malignidades secundárias. Até agora, encontramos excelentes resultados, embora o número total de pacientes tratados seja pequeno.

Sirolimus é um inibidor de transdução de sinal com um perfil tolerável de efeitos colaterais. Sirolimus tem duas propriedades que o tornam um agente atraente para tratar pacientes com síndromes de citopenias autoimunes, incluindo ALPS. Primeiro, o sirolimus induz a apoptose em glóbulos brancos normais e anormais, o tipo celular desregulado em pacientes com doença autoimune. Além disso, sirolimus aumenta um subconjunto de células T chamado células T reguladoras (Tregs). Tregs são uma população de células projetada para suprimir o sistema imunológico e controlar a autoimunidade. Essas propriedades combinadas tornam o sirolimus único em comparação com outros agentes imunossupressores. Existem amplos dados pré-clínicos e clínicos demonstrando a eficácia do sirolimus em pacientes com autoimunidade. Consequentemente, hipotetizamos que o sirolimus é um medicamento seguro e eficaz para pacientes com destruição autoimune de células sanguíneas.

Planejamos confirmar nossas hipóteses realizando uma série piloto em crianças com citopenias autoimunes que são refratárias à terapia padrão ou apresentam toxicidade significativa dos tratamentos padrão. Nosso principal objetivo é definir as toxicidades da administração de sirolimus oral em crianças com citopenias autoimunes. Nossos objetivos secundários são avaliar a eficácia do sirolimus em crianças com citopenias autoimunes, determinar os níveis mínimos de sirolimus quando usado nesses pacientes e avaliar os efeitos do sirolimus nos alvos intracelulares do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Pretendemos inscrever 50 crianças com citopenias autoimunes e tratar por um período de 6 meses, no entanto, se descobrirmos que o sirolimus é eficaz, prevemos que essas crianças continuarão a tomar sirolimus por um período de tempo mais longo. Prevemos que os resultados deste trabalho estabelecerão que o sirolimus é um medicamento eficaz e bem tolerado e levará diretamente a um maior ensaio clínico nacional de fase II.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

30

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

1 ano a 30 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Idade > 12 meses e < 30 anos no momento da entrada no estudo
  • Diagnóstico de citopenias autoimunes que requerem tratamento com medicamentos
  • Pelo menos um dos seguintes: Neutropenia Autoimune, Anemia Hemolítica Autoimune e/ou Trombocitopenia Autoimune
  • Deve ser comprovadamente autoimune por um autoanticorpo documentado (teste antiglobulina direto positivo, antineutrófilo positivo e/ou anticorpo antiplaquetário) e/ou uma resposta clínica documentada à imunossupressão
  • As citopenias autoimunes podem ser idiopáticas (Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), Anemia Hemolítica Autoimune (AIHA), Neutropenia Autoimune (AIN) ou síndrome de Evans) ou secundárias a uma das seguintes condições: Lúpus, Artrite Reumatóide (AR), ALPS (Linfoproliferativa Autoimune Síndrome) ou Doença Inflamatória Intestinal (DII)
  • Os pacientes devem ter doença crônica diagnosticada por uma síndrome de citopenia documentada (lúpus, ALPS, AR ou DII) ou por ter a síndrome de Evans definida como destruição idiopática de vários tipos de células sanguíneas e/ou por ter doença > 6 meses
  • Os pacientes devem ser refratários ou incapazes de tolerar terapias padrão de linha de frente para citopenias autoimunes (corticosteróides e/ou IVIG)
  • Os pacientes podem estar tomando agentes de segunda linha para citopenias autoimunes (micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, mercaptopurina e/ou metotrexato) no momento da entrada no estudo; no entanto, devem ser feitas tentativas para desmamar esses agentes. Os pacientes não podem permanecer em uma combinação de sirolimus e um inibidor de calcineurina por mais de 4 semanas
  • Consentimento informado/assentimento deve ser obtido antes de iniciar o tratamento
  • O paciente deve ser capaz de consumir medicação oral na forma de comprimidos ou solução

Critério de exclusão:

  • Gravidez ou amamentação
  • Infecção descontrolada
  • Alergia conhecida ao Sirolimus ou seus componentes
  • Pacientes com malignidade documentada em terapia ou não em remissão
  • Pacientes que não atendem aos requisitos de função do órgão listados no protocolo
  • Pacientes com história documentada de imunodeficiência combinada grave ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Sirolimus tratamento
Comprimido ou líquido; tomado uma ou duas vezes ao dia; a dosagem é baseada no estabelecimento de um vale sérico de 5-15 ng/ml por cromatografia líquida de alta eficiência (dose de carga inicial de 3 mg/m2 e depois 2,5 mg/m2 com ajuste baseado no vale sérico)
Outros nomes:
  • rapamicina
  • rapamune

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de Participantes com Toxicidades de Grau 3 e 4 da Administração de Sirolimus Oral
Prazo: 6 meses

Toxicidades de Grau 3 são aquelas consideradas graves ou clinicamente equivalentes que requerem hospitalização ou hospitalização prolongada (de acordo com o critério CTCAE 3.0).

As toxicidades de Grau 4 são aquelas que ameaçam a vida (intervenção urgente indicada) (de acordo com os critérios CTCAE 3.0).

6 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com resposta de doença autoimune ao Sirolimus oral
Prazo: 6 meses
A resposta completa (CR) é a resolução completa de todas as citopenias autoimunes (neutropenia, anemia e trombocitopenia) mantidas por mais de dois meses, combinada com a capacidade de desmamar os corticosteróides e/ou outros medicamentos imunossupressores. Resposta parcial (RP) é a melhora de qualquer citopenia em pelo menos um grau, com duração superior a dois meses, sem piora de qualquer outra citopenia ou doença estável com capacidade de desmamar corticosteroides e/ou medicamentos imunossupressores em pelo menos 50%. Nenhuma resposta (NR) é nenhuma alteração nas citopenias com o tratamento e a incapacidade de desmamar corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores. Doença progressiva (PD) refere-se à obtenção de um CR ou PR na observação de 3 meses e recaída ou progressão na observação de 6 meses, levando à interrupção do medicamento do estudo.
6 meses
Níveis mínimos produzidos pela administração de Sirolimus oral
Prazo: Nos primeiros 5 dias após o início do sirolimus
Níveis farmacocinéticos produzidos pela administração de sirolimus oral
Nos primeiros 5 dias após o início do sirolimus
Efeito do Sirolimus em Alvos Intracelulares
Prazo: 6 meses
Precisa de informações mais específicas
6 meses
Número de participantes com resposta de linfoproliferação ao Sirolimus oral
Prazo: 6 meses
A resposta completa (CR) é a resolução completa de qualquer linfadenopatia e esplenomegalia por pelo menos dois meses. Resposta parcial (RP) é uma redução no tamanho de pelo menos 50% de linfadenopatia ou esplenomegalia por pelo menos dois meses. Nenhuma resposta (NR) é nenhuma alteração ou redução < 50% na linfadenopatia ou esplenomegalia. Doença Progressiva (PD) é a obtenção de um CR ou PR na observação de 3 meses e recidiva ou progressão na observação de 6 meses, levando à interrupção do medicamento do estudo. Não aplicável (N/A) se não houver evidência de doença (sem linfadenopatia patológica ou esplenomegalia no momento da inscrição).
6 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: David T. Teachey, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de dezembro de 2006

Conclusão Primária (Real)

1 de fevereiro de 2016

Conclusão do estudo (Real)

1 de fevereiro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

24 de outubro de 2006

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

24 de outubro de 2006

Primeira postagem (Estimativa)

26 de outubro de 2006

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

19 de novembro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de novembro de 2019

Última verificação

1 de novembro de 2019

Mais Informações

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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