- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT00392951
Sirolimus para Doença Autoimune das Células Sanguíneas
Sirolimus para pacientes com citopenias autoimunes crônicas e/ou refratárias: uma série piloto
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Pacientes com destruição autoimune de células hematopoiéticas frequentemente apresentam doença grave e debilitante, exigindo tratamento médico agressivo e frequente. Esses pacientes são frequentemente tratados com medicamentos imunossupressores não específicos com eficácia limitada e perfis de efeitos colaterais indesejáveis. Temos investigado o uso de um agente imunossupressor e anticancerígeno, o sirolimus, em pacientes com uma síndrome de citopenias autoimunes: Síndrome Linfoproliferativa Autoimune (ALPS). A ALPS é uma deficiência imunológica primária causada por mutações na via apoptótica do Fas, levando à sobrevida anormal dos linfócitos. As manifestações clínicas em pacientes com ALPS geralmente incluem citopenias autoimunes, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e propensão a desenvolver malignidades secundárias. Até agora, encontramos excelentes resultados, embora o número total de pacientes tratados seja pequeno.
Sirolimus é um inibidor de transdução de sinal com um perfil tolerável de efeitos colaterais. Sirolimus tem duas propriedades que o tornam um agente atraente para tratar pacientes com síndromes de citopenias autoimunes, incluindo ALPS. Primeiro, o sirolimus induz a apoptose em glóbulos brancos normais e anormais, o tipo celular desregulado em pacientes com doença autoimune. Além disso, sirolimus aumenta um subconjunto de células T chamado células T reguladoras (Tregs). Tregs são uma população de células projetada para suprimir o sistema imunológico e controlar a autoimunidade. Essas propriedades combinadas tornam o sirolimus único em comparação com outros agentes imunossupressores. Existem amplos dados pré-clínicos e clínicos demonstrando a eficácia do sirolimus em pacientes com autoimunidade. Consequentemente, hipotetizamos que o sirolimus é um medicamento seguro e eficaz para pacientes com destruição autoimune de células sanguíneas.
Planejamos confirmar nossas hipóteses realizando uma série piloto em crianças com citopenias autoimunes que são refratárias à terapia padrão ou apresentam toxicidade significativa dos tratamentos padrão. Nosso principal objetivo é definir as toxicidades da administração de sirolimus oral em crianças com citopenias autoimunes. Nossos objetivos secundários são avaliar a eficácia do sirolimus em crianças com citopenias autoimunes, determinar os níveis mínimos de sirolimus quando usado nesses pacientes e avaliar os efeitos do sirolimus nos alvos intracelulares do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Pretendemos inscrever 50 crianças com citopenias autoimunes e tratar por um período de 6 meses, no entanto, se descobrirmos que o sirolimus é eficaz, prevemos que essas crianças continuarão a tomar sirolimus por um período de tempo mais longo. Prevemos que os resultados deste trabalho estabelecerão que o sirolimus é um medicamento eficaz e bem tolerado e levará diretamente a um maior ensaio clínico nacional de fase II.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade > 12 meses e < 30 anos no momento da entrada no estudo
- Diagnóstico de citopenias autoimunes que requerem tratamento com medicamentos
- Pelo menos um dos seguintes: Neutropenia Autoimune, Anemia Hemolítica Autoimune e/ou Trombocitopenia Autoimune
- Deve ser comprovadamente autoimune por um autoanticorpo documentado (teste antiglobulina direto positivo, antineutrófilo positivo e/ou anticorpo antiplaquetário) e/ou uma resposta clínica documentada à imunossupressão
- As citopenias autoimunes podem ser idiopáticas (Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), Anemia Hemolítica Autoimune (AIHA), Neutropenia Autoimune (AIN) ou síndrome de Evans) ou secundárias a uma das seguintes condições: Lúpus, Artrite Reumatóide (AR), ALPS (Linfoproliferativa Autoimune Síndrome) ou Doença Inflamatória Intestinal (DII)
- Os pacientes devem ter doença crônica diagnosticada por uma síndrome de citopenia documentada (lúpus, ALPS, AR ou DII) ou por ter a síndrome de Evans definida como destruição idiopática de vários tipos de células sanguíneas e/ou por ter doença > 6 meses
- Os pacientes devem ser refratários ou incapazes de tolerar terapias padrão de linha de frente para citopenias autoimunes (corticosteróides e/ou IVIG)
- Os pacientes podem estar tomando agentes de segunda linha para citopenias autoimunes (micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, mercaptopurina e/ou metotrexato) no momento da entrada no estudo; no entanto, devem ser feitas tentativas para desmamar esses agentes. Os pacientes não podem permanecer em uma combinação de sirolimus e um inibidor de calcineurina por mais de 4 semanas
- Consentimento informado/assentimento deve ser obtido antes de iniciar o tratamento
- O paciente deve ser capaz de consumir medicação oral na forma de comprimidos ou solução
Critério de exclusão:
- Gravidez ou amamentação
- Infecção descontrolada
- Alergia conhecida ao Sirolimus ou seus componentes
- Pacientes com malignidade documentada em terapia ou não em remissão
- Pacientes que não atendem aos requisitos de função do órgão listados no protocolo
- Pacientes com história documentada de imunodeficiência combinada grave ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Sirolimus tratamento
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Comprimido ou líquido; tomado uma ou duas vezes ao dia; a dosagem é baseada no estabelecimento de um vale sérico de 5-15 ng/ml por cromatografia líquida de alta eficiência (dose de carga inicial de 3 mg/m2 e depois 2,5 mg/m2 com ajuste baseado no vale sérico)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Participantes com Toxicidades de Grau 3 e 4 da Administração de Sirolimus Oral
Prazo: 6 meses
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Toxicidades de Grau 3 são aquelas consideradas graves ou clinicamente equivalentes que requerem hospitalização ou hospitalização prolongada (de acordo com o critério CTCAE 3.0). As toxicidades de Grau 4 são aquelas que ameaçam a vida (intervenção urgente indicada) (de acordo com os critérios CTCAE 3.0). |
6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com resposta de doença autoimune ao Sirolimus oral
Prazo: 6 meses
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A resposta completa (CR) é a resolução completa de todas as citopenias autoimunes (neutropenia, anemia e trombocitopenia) mantidas por mais de dois meses, combinada com a capacidade de desmamar os corticosteróides e/ou outros medicamentos imunossupressores.
Resposta parcial (RP) é a melhora de qualquer citopenia em pelo menos um grau, com duração superior a dois meses, sem piora de qualquer outra citopenia ou doença estável com capacidade de desmamar corticosteroides e/ou medicamentos imunossupressores em pelo menos 50%.
Nenhuma resposta (NR) é nenhuma alteração nas citopenias com o tratamento e a incapacidade de desmamar corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores.
Doença progressiva (PD) refere-se à obtenção de um CR ou PR na observação de 3 meses e recaída ou progressão na observação de 6 meses, levando à interrupção do medicamento do estudo.
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6 meses
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Níveis mínimos produzidos pela administração de Sirolimus oral
Prazo: Nos primeiros 5 dias após o início do sirolimus
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Níveis farmacocinéticos produzidos pela administração de sirolimus oral
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Nos primeiros 5 dias após o início do sirolimus
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Efeito do Sirolimus em Alvos Intracelulares
Prazo: 6 meses
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Precisa de informações mais específicas
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6 meses
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Número de participantes com resposta de linfoproliferação ao Sirolimus oral
Prazo: 6 meses
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A resposta completa (CR) é a resolução completa de qualquer linfadenopatia e esplenomegalia por pelo menos dois meses.
Resposta parcial (RP) é uma redução no tamanho de pelo menos 50% de linfadenopatia ou esplenomegalia por pelo menos dois meses.
Nenhuma resposta (NR) é nenhuma alteração ou redução < 50% na linfadenopatia ou esplenomegalia.
Doença Progressiva (PD) é a obtenção de um CR ou PR na observação de 3 meses e recidiva ou progressão na observação de 6 meses, levando à interrupção do medicamento do estudo.
Não aplicável (N/A) se não houver evidência de doença (sem linfadenopatia patológica ou esplenomegalia no momento da inscrição).
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David T. Teachey, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bride KL, Vincent T, Smith-Whitley K, Lambert MP, Bleesing JJ, Seif AE, Manno CS, Casper J, Grupp SA, Teachey DT. Sirolimus is effective in relapsed/refractory autoimmune cytopenias: results of a prospective multi-institutional trial. Blood. 2016 Jan 7;127(1):17-28. doi: 10.1182/blood-2015-07-657981. Epub 2015 Oct 26.
- Teachey DT, Greiner R, Seif A, Attiyeh E, Bleesing J, Choi J, Manno C, Rappaport E, Schwabe D, Sheen C, Sullivan KE, Zhuang H, Wechsler DS, Grupp SA. Treatment with sirolimus results in complete responses in patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol. 2009 Apr;145(1):101-6. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07595.x. Epub 2009 Feb 4.
- Teachey DT, Obzut DA, Axsom K, Choi JK, Goldsmith KC, Hall J, Hulitt J, Manno CS, Maris JM, Rhodin N, Sullivan KE, Brown VI, Grupp SA. Rapamycin improves lymphoproliferative disease in murine autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood. 2006 Sep 15;108(6):1965-71. doi: 10.1182/blood-2006-01-010124. Epub 2006 Jun 6.
- Teachey DT, Manno CS, Axsom KM, Andrews T, Choi JK, Greenbaum BH, McMann JM, Sullivan KE, Travis SF, Grupp SA. Unmasking Evans syndrome: T-cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood. 2005 Mar 15;105(6):2443-8. doi: 10.1182/blood-2004-09-3542. Epub 2004 Nov 12.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças autoimunes
- Doença
- Doenças Hematológicas
- Doenças Gastrointestinais
- Hemorragia
- Distúrbios hemorrágicos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Gastroenterite
- Doenças Intestinais
- Anemia
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Manifestações de pele
- Trombocitopenia
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Agranulocitose
- Leucopenia
- Distúrbios leucocitários
- Microangiopatias Trombóticas
- Síndrome
- Lúpus Eritematoso Sistêmico
- Doenças Inflamatórias Intestinais
- Púrpura
- Púrpura Trombocitopênica
- Neutropenia
- Púrpura Trombocitopênica Idiopática
- Pancitopenia
- Hemólise
- Anemia Hemolítica
- Anemia Hemolítica Autoimune
- Síndrome Linfoproliferativa Autoimune
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Sirolimo
Outros números de identificação do estudo
- 2006-7-4873
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