Farmacovigilância e farmacogenética de diuréticos de primeira linha na hipertensão: o estudo StayOnDiur (stayondiur)

Antecedentes e justificativa

Muitos comentários foram publicados sobre semelhanças e diferenças entre as diretrizes americanas e européias de 2003 para o tratamento da hipertensão arterial (1,2), especialmente após a publicação do estudo Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (3 -5). Ambas as diretrizes concordam que a maioria dos pacientes hipertensos requer mais de um medicamento para obter o controle ideal da pressão arterial e, de acordo com os achados mais recentes, a necessidade de grandes e caros ensaios clínicos para demonstrar a superioridade de um medicamento sobre o outro provavelmente acabou ( 3,6). O que está claro agora é que a pressão arterial deve ser controlada de forma otimizada para reduzir o risco de mortalidade e morbidade cardiovascular na população, independentemente da combinação de medicamentos usada. A comparação entre medicamentos individuais é substancialmente acadêmica e oculta a realidade: em todos os ensaios, na maioria das circunstâncias, a comparação é entre combinações, mais do que medicamentos individuais. No estudo Losartan Intervention for Endpoint Reduction (estudo LIFE) (6), por exemplo, houve uma comparação entre a combinação de losartan com hidroclorotiazida em dose baixa versus a combinação de atenolol com o mesmo diurético.

A diferença entre o sétimo Joint National Committee (USA) on Prevention, Diagnosis and Management of Hypertension (JNC VII) e as diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) e da European Society of Hypertension (ESH) de 2003, muitas vezes apresentadas como substanciais, está no prioridade que os americanos ainda dão à terapia diurética, condizente com os resultados mais esperados do ALLHAT (3).

O ALLHAT foi um ensaio clínico institucional randomizado, duplo-cego e multicêntrico, inteiramente patrocinado pelo Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (NHLBI) (3) e projetado para determinar se a ocorrência de doença coronariana fatal ou não fatal é menor para pacientes hipertensos de alto risco tratados com amlodipina, lisinopril, doxazosina ou clortalidona. O protocolo também foi aprovado por um Comitê de Revisão independente externo ao NHLBI (7). O ALLHAT recrutou 9.000-15.000 participantes/braço de intervenção (total: 33.357), e o acompanhamento foi bastante longo (4-8 anos). O braço da doxazosina foi fechado prematuramente devido à maior mortalidade (8). Apesar de várias limitações importantes deste estudo (4,9), o impacto geral de seus achados permanece muito alto.

As características basais dos participantes do ALLHAT foram substancialmente semelhantes nos 3 braços que completaram o estudo. A clortalidona foi significativamente mais eficaz do que a amlodipina e o lisinopril na obtenção do controle ideal da pressão arterial no ano 1 e no ano 2 e mais eficaz do que o lisinopril no controle da pressão arterial no ano 3, 4 e 5 (todos p<0,001). Consistente com o melhor controle da pressão arterial, a clortalidona tendeu a fornecer uma proteção 10% maior para doença cardíaca coronária fatal e não fatal combinada do que o lisinopril, enquanto a proteção foi semelhante para a amlodipina, embora essa proteção tenha sido menos evidente do que a superioridade no controle da pressão arterial. De fato, a diferença no perfil de risco versus o braço do lisinopril alcançou significância estatística apenas para idosos e participantes afro-americanos.

Outra descoberta relevante do ALLHAT diz respeito à incidência de insuficiência cardíaca congestiva que foi substancialmente menor com clortalidona do que com amlodipina ou lisinopril.

São muitas as críticas recorrentes a todos os ensaios que mostram a superioridade dos diuréticos sobre outras medicações no controle da pressão arterial. Em primeiro lugar, a piora do metabolismo da glicose, devido aos efeitos tiazídicos, é motivo de preocupação (4,14-18). Além disso, os autores do ALLHAT relatam uma maior incidência de diabetes no grupo diurético que, no entanto, não afetou os resultados dos resultados (3). No entanto, essa preocupação também é sustentada por evidências recentes do efeito perigoso do diabetes incidente em pacientes com hipertensão arterial (15).

Um fator que pode agravar o metabolismo da glicose durante a terapia com diuréticos é o efeito subestimado da hipocalemia, que interfere na liberação de insulina estimulada pela glicose, quadro que pode ser agravado pela associação com o bloqueio beta-adrenérgico (19,20). Entre outros efeitos benéficos, incluindo melhora no controle da pressão arterial, a correção da hipocalemia previne ou reduz significativamente a hiperglicemia induzida por tiazidas (21-24). É possível que baixas doses de diuréticos poupadores de potássio, ao prevenir a hipocalemia, também previnam os efeitos metabólicos da tiazida, ao mesmo tempo em que aumentam os efeitos anti-hipertensivos da tiazida (25), mas essa hipótese nunca foi testada em estudos ad hoc.

A segunda preocupação com o uso de diuréticos é o risco de baixa adesão terapêutica de pacientes hipertensos, devido ao efeito diurético e outros efeitos colaterais relacionados à hipocalemia (26,27). Esses poucos relatos, no entanto, contrastam com a evidência de que a qualidade de vida é melhorada pela terapia de longo prazo com diuréticos (28-30). O esforço, portanto, provavelmente deve ser direcionado para a persistência do tratamento inicial com diuréticos, meta que pode ser alcançada melhorando os procedimentos de acompanhamento, por exemplo, como propusemos recentemente, implementando redes digitais baseadas na internet, conectando especialistas em hipertensão com clínicos gerais (31). A rede Campania Salute (CS) é um sistema que foi criado em 1995 por nós (31). É um sistema de rede regional italiano que visa melhorar o gerenciamento da hipertensão essencial, integrando a atividade de médicos de clínica geral (GPs) com especialistas em hipertensão. Esta rede inclui cerca de 12.000 hipertensos acompanhados por 23 ambulatórios de hipertensos alocados em diferentes Hospitais Comunitários da Região da Campânia e 60 GPs, alocados homogeneamente na área regional, referentes à Clínica de Hipertensão do Hospital Universitário Federico II de Nápoles (centro coordenador). Os GPs foram selecionados aleatoriamente entre um grupo de médicos que encaminhavam seus pacientes para a Clínica de Hipertensão da Universidade Federico II. Através do sistema CS, os dados clínicos detectados em cada visita podem ser compartilhados entre o centro coordenador e as unidades periféricas. Os hipertensos de baixo risco continuam seu acompanhamento nas unidades periféricas, enquanto os hipertensos de alto risco são acompanhados mais de perto pela coordenação centro, que também avalia lesões em órgãos-alvo e doenças associadas. As informações dos pacientes são compartilhadas por meio do acesso on-line ao banco de dados remoto, integrado por smartcards. O cartão inteligente pertence ao paciente e contém seu número de identificação pessoal (PIN). Este PIN permite aos usuários acessar o arquivo do paciente armazenado no banco de dados. Cada médico também tem seu próprio PIN para acessar o banco de dados, limitado a seus próprios arquivos de pacientes. Os dados clínicos são atualizados a cada visita pelos GPs e médicos dos centros periféricos e do centro coordenador. O acesso à base de dados remota permite aos usuários ler todos os dados clínicos e laboratoriais, bem como rastrear imagens de eletrocardiograma (ECG) e ultrassom cardíaco e vascular. Além disso, o smartcard também funciona como banco de dados portátil no qual são informados os dados de identificação e clínicos. Em virtude de um banco de dados central, os dados de pacientes individuais podem ser armazenados, atualizados e recuperados diretamente on-line pelos participantes do projeto. O acesso restrito a dados individuais requer o código de identificação pré-atribuído do paciente e das unidades remotas relevantes. O banco de dados central usa o software Wincare (TSD Projects, Milão, Itália) que contém folhas separadas para histórico médico, exame físico, eletrocardiografia bioquímica, ultrassonografia cardiovascular, outros exames de imagem e monitoramento ambulatorial da pressão arterial. A última atualização do registro de um paciente individual também pode ser baixada e armazenada no smartcard pessoal do paciente. Iniciamos o projeto CS com o objetivo de obter uma interação mais forte entre GPs e clínicas de hipertensão, fornecendo um link direto e registros de pacientes acessíveis. O controle da pressão arterial foi melhorado com nosso sistema de referência, pois melhores resultados globais foram obtidos se o paciente fosse acompanhado dentro da rede. De fato, ao final do período de observação, 51% dos pacientes do grupo CS apresentavam pressão arterial abaixo de 140/90 mmHg, percentual comparável ao dos pacientes incluídos em ensaios clínicos.

Esta estratégia de seguimento permitiu também um procedimento de farmacovigilância ativa, com efeitos secundários prontamente comunicados aos GPs, o que impediu a ocorrência de diferença de adesão entre os vários tratamentos anti-hipertensivos. Além disso, esse tipo de acompanhamento permitiu, por meio de estudos farmacogenéticos, demonstrar que a ocorrência de efeitos colaterais pode ser prevista a partir do genótipo individual (32). De fato, relatamos recentemente que em pacientes portadores da variante Glu27 do gene β2AR ou da variante Arg64 do gene β3AR houve uma maior ocorrência de hipertrigliceridemia, isoladamente ou em combinação com níveis elevados de colesterol. Além disso, a variante β2AR Glu27 associa-se significativamente com a hipertrigliceridemia de forma cumulativa. O risco de desenvolver esse efeito colateral após o bloqueio β foi quatro vezes maior em pacientes homozigotos para a variante β2AR Glu27 do que para o alelo β2AR27Gln. Esse resultado não só permitiu a identificação de pacientes com alto risco de desenvolver complicações metabólicas ao tratamento crônico com betabloqueadores, como também contribuiu para elucidar os mecanismos fisiopatológicos que medeiam esses efeitos colaterais, levantando a possibilidade de preveni-los.

Objetivos do estudo

Este estudo foi desenhado para avaliar se uma estratégia de acompanhamento baseada em uma cooperação estrita entre GPs e especialistas em hipertensão permite o uso de diuréticos como tratamento anti-hipertensivo de primeira linha com uma persistência na terapia atribuída equivalente à obtida usando qualquer outro tratamento de primeira linha terapia anti-hipertensiva. A avaliação da segurança e eficácia no controle do risco cardiovascular também será realizada como desfecho secundário. Na verdade, em contraste com os ensaios que comparam os efeitos de um único medicamento, este estudo compara duas estratégias de tratamento anti-hipertensivo, com base em prescrições reais ou em um regime no qual os diuréticos tiazídicos representam uma terapia anti-hipertensiva forçada de primeira linha. Se nossa hipótese for demonstrada, os diuréticos podem ser sugeridos como um tratamento anti-hipertensivo eficiente e econômico de primeira linha, no qual construir uma terapia anti-hipertensiva ótima adicionando outras drogas de classe, em todos os pacientes, desde que o procedimento de acompanhamento seja baseado na organização proposta . Esta abordagem será de grande utilidade para o Sistema Nacional de Saúde reduzir custos, uma vez que grande parte do ônus econômico está relacionado ao uso de medicamentos anti-hipertensivos mais caros que os tiazídicos, como agentes de primeira linha, em particular até agora apenas 40 % dos hipertensos recebem diuréticos em sua terapia.

Finalmente, o estudo farmacogenético é focado na caracterização de polimorfismos de genes candidatos associados ao desenvolvimento de efeitos colaterais metabólicos de diuréticos, para ajudar na compreensão dos mecanismos subjacentes a esses eventos adversos. Este tipo de informação ajudará a prevenir a ocorrência de eventos adversos pelo uso de tratamento combinado adequado, resultando assim na redução ainda maior do custo do tratamento anti-hipertensivo devido à redução do número de pacientes que descontinuam a terapia por ocorrência de eventos adversos .

Design de estudo

Este é um estudo multicêntrico, aberto e randomizado para comparar os efeitos de uma estratégia anti-hipertensiva usando um diurético tiazídico como primeira linha versus o uso como terapia inicial de outros tratamentos anti-hipertensivos. Todas as análises serão realizadas por pessoal cego para o tratamento. O estudo será realizado em colaboração com a Società Italiana Medicina Generale (SIMG), Sezione Campania, e a Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA), Sezione Campania.

População do estudo. A fase de recrutamento terá a duração de 8 meses. Durante este período serão inscritos 2.600 pacientes, nos consultórios de 260 GPs com experiência anterior documentada em estudos controlados, realizados de acordo com as recomendações de Boas Práticas Clínicas, e disponibilidade de acesso à Internet. Os GPs selecionados serão treinados para o uso do banco de dados baseado na web, no qual armazenarão as informações necessárias dos pacientes que participam do estudo. Este período de treinamento terá duração de uma semana e será supervisionado pelo centro do coordenador. Impressões exemplificativas do CRF baseado na web estão disponíveis para avaliação no site www.campaniasalute.it.

Os GPs são obrigados a: 1) registrar um histórico médico completo, incluindo hábitos tabágicos e alcoólicos, com base em um registro clínico pré-definido; 2) coletar medidas demográficas e antropométricas (altura, peso, circunferência da cintura na crista ilíaca); 3) realizar um exame físico completo. No início do estudo e em cada visita subsequente, a pressão arterial sentada no consultório será medida em triplicata usando um esfigmomanômetro manual de acordo com as diretrizes internacionais. As medições serão arredondadas para o intervalo de 2 mmHg mais próximo.

Critérios de inclusão: Pacientes hipertensos terão de 18 a 75 anos. Os pacientes elegíveis devem ter hipertensão essencial estágio Ic ou II e não terem sido tratados anteriormente ou mal controlados. Eles serão selecionados pelos GPs participantes do estudo. Da mesma forma que os pacientes não tratados, aqueles com baixo controle da pressão arterial sob terapia com múltiplas drogas iniciarão o tratamento com uma única droga, que será titulada para a dose mais alta antes de adicionar as medicações subsequentes, com base no julgamento do médico de família.

A hipertensão será definida de acordo com as diretrizes ESH/ESC de 2003 (1). Serão realizados exames de sangue e urina, de acordo com as diretrizes para o Controle da Hipertensão para Médicos de Família (GP) da Regione Campania (ver Bollettino Ufficiale Regione Campania, número 11, 18/02/2002, allegato A). Esta triagem inclui hemogramas celulares (CBCs), creatinina sérica, sódio, potássio, ácido úrico, colesterol total, triglicerídeos, colesterol HDL, glicose, análise de urina e eletrocardiograma. O LDL será calculado a partir do colesterol total, triglicérides e HDL-colesterol.

Critério de exclusão. Serão excluídas do protocolo mulheres em idade fértil que não utilizem métodos anticoncepcionais reconhecidos, grávidas ou amamentando, pois o uso de muitos anti-hipertensivos é contraindicado na gravidez e lactação. Serão excluídos os pacientes que apresentarem eventos coronarianos ou cerebrovasculares documentados nos últimos 6 meses, classe NYHA superior a 1, história de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão secundária, doença oncológica, doença renal (creatinina sérica >2 mg/dl), cirrose hepática ou disfunção grave, ou qualquer outro problema de saúde que possa interferir no acompanhamento projetado de 2 anos. Os dados serão armazenados em um banco de dados eletrônico localizado no Centro Coordenador, ao qual os GPs podem ter acesso para upload de dados diariamente, usando dados pessoais, criptografados, login e senha. Aos pacientes elegíveis será solicitado consentimento informado por escrito e, posteriormente, encaminhados para o Centro de Especialistas em Hipertensão identificado localizado em suas áreas, para avaliação de danos aos órgãos-alvo por ecocardiografia, ultrassom carotídeo e teste de urina. Esses dados serão armazenados no banco de dados central. Após avaliação ecocardiográfica local, os pacientes que apresentarem Fração de Ejeção do ventrículo esquerdo < 45% serão excluídos do estudo.

Os pacientes elegíveis serão solicitados a coletar amostras de sangue para análise de DNA genômico e, em seguida, randomizados pelo centro de coordenação para diuréticos ou outro tratamento. Este último será decidido pelos GPs. A randomização será organizada em blocos permutados de 10 pacientes para cada GP, metade dos quais será destinada a diuréticos. O código de randomização será comunicado ao GP de referência por e-mail.

Amostras de sangue para análise genética e consentimentos informados assinados serão enviados ao centro coordenador para armazenamento. As amostras de sangue serão codificadas e processadas anonimamente para análise genética pelo Departamento de Farmacologia da Universidade FEDERICO II de Nápoles. Os dados resultantes dessa análise serão armazenados na página do CRF do paciente.

Intervenção: Os medicamentos serão administrados por via oral. Os médicos de família devem usar clortalidona (12,5-25 mg por dia) no braço com diurético tiazídico compulsivo como primeira linha. No braço alternativo, os GPs podem escolher qualquer medicamento único apropriado (excluindo diurético tiazídico) ou terapia combinada, como primeira linha, na dose tolerada.

Após a randomização, os pacientes serão avaliados mensalmente no consultório do GP, para ajuste da terapia, para atingir a normalização da pressão arterial (ou seja, pressão arterial sistólica > 140 mmHg e pressão arterial diastólica > 90 mmHg). No braço tiazídico, se a normalização da pressão arterial não for alcançada nem mesmo com a dose máxima, será possível adicionar qualquer outra classe de anti-hipertensivos. Uma vez alcançada a normalização da pressão arterial, os GPs irão monitorar a pressão arterial uma vez a cada 2 meses, na renovação da prescrição medicamentosa. Os valores da pressão arterial serão armazenados no banco de dados central. Em cada visita, os GPs registrarão a terapia medicamentosa, incluindo medicamentos concomitantes, avaliarão a adesão ao regime anti-hipertensivo designado e monitorarão e registrarão eventos adversos relatando todos os dados no CRF. Após dois anos da randomização, os pacientes serão submetidos a exames de sangue e urina e encaminhados ao Centro Especializado em Hipertensão para ecocardiografia, ultrassonografia de carótida e tira reagente de urina. Esses dados serão armazenados no banco de dados central.

Recuperação de informações: Em cada visita, os GPs registrarão a terapia medicamentosa, incluindo medicamentos concomitantes, avaliarão a adesão aos medicamentos anti-hipertensivos atribuídos pela contagem de comprimidos e monitorarão e registrarão eventos adversos relatando todos os dados no CRF.

A doença cardiovascular pré-clínica será avaliada por ecocardiografia e ultrassonografia carotídea. Todos os exames de ultrassom serão enviados ao Centro de Leitura do Hospital Universitário Federico II e serão processados, conforme procedimentos descritos no anexo.

Monitoramento do estudo: Todos os dados serão relatados em um formulário eletrônico de pesquisa clínica (CRF) especificamente projetado (consulte o site: www.campaniasalute.com), e serão transferidos para o Centro de Coordenação para armazenamento e análise de dados. O Comitê Gestor nomeará um Comitê Coordenador de Dados para avaliar todos os CRFs de forma contínua para garantir a qualidade e objetividade das análises realizadas por profissionais capacitados. A fim de monitorar a segurança do paciente, os GPs serão solicitados a monitorar ativamente eventos adversos periodicamente, perguntando aos pacientes no momento da renovação da prescrição de medicamentos sobre a ocorrência de sintomas ou sinais que possam estar relacionados ao agravamento de sua condição ou eventos adversos de terapia. Em casos selecionados, os GPs podem encaminhar os pacientes ao Centro Especializado em Hipertensão para eventuais análises instrumentais e/ou de sangue e urina. Os eventos adversos serão relatados no CRF digital.

Estimativa do tamanho da amostra: O principal desfecho a ser testado é se a persistência na terapia de um esquema anti-hipertensivo baseado em diuréticos como primeira escolha é equivalente à obtida em um regime livre usando qualquer outro medicamento anti-hipertensivo como primeira escolha (estudo de equivalência).

Como desfechos secundários, a redução da massa do ventrículo esquerdo (VE) e da espessura médio-intimal da carótida será avaliada como marcadores de doença cardiovascular pré-clínica, sob a hipótese de que a melhora do dano aos órgãos-alvo sob o tratamento à base de diuréticos não será diferente do tratamento com base em outros medicamentos anti-hipertensivos (equivalência). A redução do escore de risco ESH/ESC também será avaliada, sob a mesma hipótese de equivalência. O tamanho da amostra foi estimado principalmente para o desfecho primário, mas posteriormente testado quanto ao poder também nos desfechos secundários. Consulte o anexo para obter detalhes

Características organizacionais: O estudo será regido por um Comitê Diretor presidido pelo Pesquisador Principal (Prof. Bruno Trimarco). O estudo será realizado como um esforço colaborativo de 260 clínicos gerais (com experiência anterior em iniciativas científicas), centros especializados (Hospitais Comunitários e Hospitais Universitários nos quais a avaliação especializada de lesões de órgãos relacionadas à hipertensão é avaliada rotineiramente). O Departamento de Medicina Clínica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, divisão da Unidade de Terapia Intensiva Coronária e Centro de Hipertensão funcionará como um Centro de Coordenação, dirigido pelo Professor Trimarco, PI. O banco de dados central será armazenado neste centro, e os demais centros especializados e GPs terão acesso remoto a ele por meio de login e senha criptografados. O acesso via web ao banco de dados já foi implementado no Centro de Coordenação, dentro do Campania Salute Project, uma rede regional de Hospitais Comunitários e GPs.

Ecocardiogramas e ultrassonografias carotídeas serão realizados no Hospital Universitário Federico II ou em centros periféricos, sob protocolo padronizado, que será distribuído em formato eletrônico (CD-ROM). Todos os estudos serão transmitidos diretamente pela Internet para o Centro de Leitura.

Viabilidade: O Investigador Principal, Bruno Trimarco, tem uma longa e extensa experiência na realização de ensaios de tratamento anti-hipertensivo e gestão da hipertensão (ver CV). Como Diretor da Instituição Coordenadora, ele garantirá pessoalmente o suporte total das instalações da instituição e da ajuda profissional em monitoramento e estatísticas.

O Centro de Leitura de Ultrassom tem ampla experiência na leitura centralizada de estudos sobre hipertrofia e função do VE, bem como em estudos sobre a estrutura arterial e esteve envolvido em vários estudos multicêntricos internacionais (35,40). O Centro de Leitura é provido de 4 estações de trabalho para leitura ecocardiográfica e 2 para ultrassom carotídeo, com alto nível de segurança para preservação de dados e privacidade. Todos os ecocardiogramas serão classificados com um número de recepção que se juntará ao número de recrutamento do participante (todos os participantes terão 2 números de identificação para além do número do documento de identificação).

Duração: O estudo durará 3 anos. Os primeiros oito meses serão gastos para recrutamento e randomização. O acompanhamento durará 2 anos. A análise dos dados será realizada ad interim, assim que o último paciente recrutado concluir a avaliação intermediária após um ano de acompanhamento. A análise principal final será realizada logo após a conclusão do seguimento do último paciente recrutado. Uma série de análises relativas a desfechos secundários e incluindo todos os estudos auxiliares que possam ser propostos pelo Comitê Diretor ou pelos Centros Especialistas em Hipertensão participantes serão implementadas posteriormente.

Aspectos éticos. Tentamos minimizar os possíveis efeitos colaterais relacionados à terapia àqueles que são normalmente observados na prática clínica. De fato, todos os tratamentos e dosagens são aqueles que são usualmente adotados pelo clínico geral para a prática diária. Portanto, não esperamos nenhum risco adicional para os pacientes incluídos no estudo. As complicações associadas ao tratamento com tiazidas serão prevenidas pelo uso de doses máximas que estejam na faixa de baixo efeito terapêutico, e próximas ao regime que atualmente é utilizado na prática diária. Quanto à intromissão na esfera privada dos pacientes, os dados serão nominalmente inseridos no banco de dados pelo médico usando uma conexão criptografada baseada em web de 32 bits protegida por login/senha, e disponíveis apenas para fins desta pesquisa após o consentimento informado dos pacientes .