- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT00509496
Estudo de Fase II de Melanoma Metastático com Condicionamento de Depleção Linfoide e Linfócitos Modificados por Gene Anti-gp100:154-162 TCR
Estudo de Fase II de Melanoma Metastático Usando Condicionamento de Linfodepleção Seguido de Infusão de Linfócitos Anti-gp100:154-162 TCR-Gene Engineered
Fundo:
- Os linfócitos do sangue periférico humano foram modificados para expressar um receptor de células T (TCR) que reconhece um tipo de sangue, o antígeno leucocitário humano (HLA-A*0201) derivado da proteína gp100. Foi construído um vetor retroviral que pode entregar o TCR às células.
- Esta célula geneticamente modificada é 10 vezes mais reativa com células de melanoma do que o antígeno de melanoma reconhecido pelas células T (MART-1) TCR que resultou na redução do tumor em dois pacientes com melanoma metastático.
Objetivos.
- Determinar se um receptor de proteína anti-melanoma pode ser colocado em células retiradas de tumores ou sangue de pacientes e depois reinfundido, com o objetivo de encolher tumores.
- Avaliar a segurança e eficácia do tratamento.
Elegibilidade:
- Pacientes com 18 anos de idade ou mais com câncer metastático melanoma (câncer que se espalhou além do local original).
- O tipo de antígeno leucocitário do paciente é HLA-A*0201.
Projeto:
-Os pacientes passam pelos seguintes procedimentos:
- Leucaférese (em duas ocasiões). Este é um método de coleta de um grande número de glóbulos brancos. As células obtidas no primeiro procedimento de leucaférese são cultivadas em laboratório e a proteína anti-gp100 é inserida nas células por meio de um vírus inativado (inofensivo) em um processo chamado transdução retroviral. As células coletadas no segundo procedimento de leucaférese são usadas para avaliar a eficácia do tratamento do estudo.
- Quimioterapia. Os pacientes recebem quimioterapia através de uma veia (intravenosa, IV) durante 1 hora por 2 dias para suprimir o sistema imunológico de forma que as células imunológicas do paciente não interfiram no tratamento.
- Tratamento com anti-gp100. Os pacientes recebem uma infusão IV das células tratadas contendo a proteína anti-gp100, seguida de infusões de uma droga chamada IL-2 (aldesleucina), que ajuda a aumentar a eficácia das células brancas tratadas.
- Os pacientes recebem medicamentos de suporte para prevenir complicações, como infecções.
- Os pacientes podem ser submetidos a uma biópsia do tumor (remoção de um pequeno pedaço de tecido tumoral).
- Os pacientes são avaliados com exames laboratoriais e exames de imagem, como tomografia computadorizada, 4 a 6 semanas após o tratamento e depois uma vez por mês durante 3 a 4 meses para determinar a resposta ao tratamento.
- Os pacientes fazem exames de sangue aos 3, 6 e 12 meses e depois anualmente por 5 anos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: fosfato de fludarabina
- Medicamento: ciclofosfamida
- Biológico: aldesleucina
- Biológico: autólogo anti-gp 100:154-162 linfócitos de sangue periférico manipulados por genes de receptores de células T
- Biológico: autólogo anti-gp 100:154-162 linfócitos infiltrantes de tumor manipulados por gene de receptor de célula T
Descrição detalhada
Fundo:
- Projetamos linfócitos infiltrados em tumores humanos (TIL) e linfócitos do sangue periférico (PBLs) para expressar um receptor de células T que reconhece um epítopo restrito de HLAA 0201 derivado da proteína gp100.
- Construímos um único vetor retroviral que contém as cadeias Alfa e Beta e pode mediar a transferência genética deste TCR com alta eficiência (superior a 30 por cento) sem a necessidade de realizar qualquer seleção.
- Em co-culturas com melanoma positivo para HLA-A*0201 gp100:154-162, as células T transduzidas por TCR secretaram uma quantidade significativa de IFN-Beta (mas nenhuma secreção significativa foi observada em co-culturas de controle com linhas celulares.
- gp100:154-162 As células T transduzidas por TCR podem matar com eficiência tumores positivos para HLA-A*0201. Houve pouco ou nenhum reconhecimento de células de fibroblastos normais.
- Este TCR é 10 vezes mais reativo com células de melanoma do que o MART-1 TCR que mediou a regressão do tumor em dois pacientes com melanoma metastático.
Objetivos.
Objetivos primários:
-Determinar se a administração de anti-gp100:154-162 linfócitos do sangue periférico (PBL) ou linfócitos de infiltração tumoral (TIL) manipulados por TCR e aldesleucina a pacientes após um regime preparativo não mieloablativo, mas depletor de linfóides, resultará em regressão clínica do tumor em pacientes com melanoma metastático.
Objetivos secundários:
- Determine a sobrevivência in vivo de células de engenharia genética TCR.
- Determine o perfil de toxicidade deste regime de tratamento.
- Determine se os pacientes tratados desenvolvem anticorpo TCR anti-camundongo.
Elegibilidade:
Pacientes com HLA-A*0201 positivo e com 18 anos de idade ou mais devem ter
- melanoma metastático;
- receberam anteriormente e não responderam ou recorreram após aldesleucina
- valores normais para valores laboratoriais básicos.
Os pacientes podem não ter:
- doenças médicas graves concomitantes;
- qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária;
- hipersensibilidade grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo;
- contra-indicações para a administração de altas doses de aldesleucina.
Projeto:
- Se TIL puder ser obtido e cultivado, mas não for reativo, os pacientes serão designados para receber TIL transduzido com o vetor retroviral anti-gp100:154-162 TCR. Se TIL não puder ser obtido, as células mononucleares do sangue periférico (PBMC) serão obtidas por leucaférese (aproximadamente 5 vezes 10(9) células) e cultivadas na presença de anti-CD3 (OKT3) e aldesleucina e transduzidas com o antigp100:154- 162 vetor retroviral TCR. Se as células TIL forem reativas ao tumor autólogo ou células tumorais compatíveis com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ou PBL não puderem ser cultivadas, os pacientes não serão tratados neste protocolo.
- A transdução é iniciada pela exposição de aproximadamente 10(8) a 5 vezes 10(8) células ao sobrenadante contendo o vetor retroviral TCR anti-gp100:154-162. Essas células transduzidas serão expandidas e testadas quanto à sua atividade antitumoral.
- Uma vez demonstrado que os linfócitos modificados são biologicamente ativos de acordo com os critérios estritos descritos no Certificado de Análise, os pacientes receberão um regime preparativo não mieloablativo, mas depletor de linfócitos, consistindo em ciclofosfamida e fludarabina, seguido de infusão intravenosa de tumor reativo ex vivo, transduzido pelo gene TCR PBMC mais aldesleucina IV (720.000 UI/kg q8h para um máximo de 15 doses).
- Os pacientes serão submetidos a avaliação completa do tumor com exame físico, TC (tomografia computadorizada) do tórax, abdome e pelve e avaliação clínica laboratorial quatro a seis semanas após o tratamento e mensalmente por aproximadamente 3 a 4 meses ou até que os critérios fora do estudo sejam atendidos.
- O estudo será conduzido usando um projeto ideal de fase II, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis serão inscritos em cada uma das duas coortes. Se 0 ou 1 dos 21 pacientes por coorte apresentar uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis inscritos nessa coorte tiverem uma resposta clínica, o acréscimo a essa coorte continuará até um total de 41 pacientes avaliáveis foram inscritos nessa coorte.
- O objetivo será determinar em duas coortes se a combinação de altas doses de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfócitos e linfócitos anti-gp100:154-162 TCR modificados (TIL e PBL) pode ser associada a uma taxa de resposta clínica que pode descartar 5% (p0=0,05) em favor de uma modesta taxa de PR (resposta parcial) de 20% mais CR (resposta completa) (p1=0,20).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Melanoma metastático com doença mensurável.
- Anteriormente receberam altas doses de aldesleucina (IL-2) e não responderam (doença progressiva) ou recorreram.
- Positivo para gp100 por imuno-histoquímica (IHC).
- Maior ou igual a 18 anos.
- Disposto a assinar uma procuração duradoura.
- Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
h Expectativa de vida superior a três meses.
eu. Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade por quatro meses após receber o regime preparatório.
j. Deve ser antígeno leucocitário humano (HLA-A 0201) positivo
k. Sorologia:
- Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.)
- Soronegativo para o antígeno da hepatite B e anticorpo da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo.
eu. Hematologia:
- Contagem absoluta de neutrófilos superior a 1000/mm^3.
- Glóbulo branco (WBC) (maior que 3000/mm^3).
- Contagem de plaquetas superior a 100.000/mm^3.
- Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
m. Química:
- Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal.
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl.
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl.
n. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto.
o. Mais de quatro semanas devem ter se passado desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o esquema preparatório, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
pág. Seis semanas devem ter decorrido desde a terapia anterior de anticorpo de antígeno 4 de linfócito T citotóxico (anti-CTLA4) para permitir que os níveis de anticorpos diminuam, e os pacientes que receberam anteriormente devem ter uma colonoscopia normal com biópsias colônicas normais.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Pacientes com TIL reativo (liberação de interferon (IFN)-gama superior a 200 pg/mL) disponível com base no ensaio de co-cultura durante a noite com tumor autólogo ou células tumorais compatíveis com MHC.
- Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.
- Infecções sistêmicas ativas, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva.
- Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
- Infecções oportunistas (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com competência imunológica diminuída podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
- Terapia com esteroides sistêmicos.
- História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
- História de revascularização coronária.
- Facção de ejeção do ventrículo esquerdo documentada (LVEF) inferior a 45% em pacientes com:
a. Arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de 2 ou 3 graus.
b. Idade maior ou igual a 60 anos.
j. Volume expiratório forçado documentado 1 (FEV1) maior ou igual a 60% do previsto para pacientes com:
- História prolongada de tabagismo (mais de 20 maços/ano nos últimos 2 anos).
- Sintomas de desconforto respiratório.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: anti-gp100:154-162 TCR PBL + HD IL-2
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25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back durante 30 minutos durante 5 dias.
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso
Outros nomes:
720.000 UI/kg por via intravenosa durante 15 minutos a cada 8 horas começando dentro de 24 horas após a infusão celular e continuando por até 5 dias (máximo de 15 doses).
Outros nomes:
Os pacientes receberão um mínimo de aproximadamente 5 X 10^8 células e até 3 x10^11 PBL anti-gp100:154-162 TCR modificado. As células são infundidas por via intravenosa durante 20-30 minutos. |
Experimental: anti-gp100:154-162 TCR TIL + HD IL-2
|
25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back durante 30 minutos durante 5 dias.
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso
Outros nomes:
720.000 UI/kg por via intravenosa durante 15 minutos a cada 8 horas começando dentro de 24 horas após a infusão celular e continuando por até 5 dias (máximo de 15 doses).
Outros nomes:
Os pacientes receberão um mínimo de aproximadamente 5 X 10^8 células e até 3 x10^11 anti-gp100:154-162 TCR TIL projetado. As células são infundidas por via intravenosa durante 20-30 minutos. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Regressão Clínica de Tumores.
Prazo: 20 meses
|
A regressão clínica do tumor foi avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
A resposta completa (CR) é o desaparecimento de todas as lesões-alvo.
A resposta parcial (PR) é uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro (LD) das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base LD.
Doença progressiva (DP) é um aumento de pelo menos 20% na soma dos LD das lesões-alvo tomando como referência o menor somatório de DL registrado desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
Doença estável (SD) não é encolhimento suficiente para se qualificar para RP nem aumento suficiente para se qualificar para DP tomando como referência a menor soma LD.
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20 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade
Prazo: 6 anos
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter uma lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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6 anos
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Yao X, Ahmadzadeh M, Lu YC, Liewehr DJ, Dudley ME, Liu F, Schrump DS, Steinberg SM, Rosenberg SA, Robbins PF. Levels of peripheral CD4(+)FoxP3(+) regulatory T cells are negatively associated with clinical response to adoptive immunotherapy of human cancer. Blood. 2012 Jun 14;119(24):5688-96. doi: 10.1182/blood-2011-10-386482. Epub 2012 May 3.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Rivoltini L, Topalian SL, Miki T, Rosenberg SA. Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3515-9. doi: 10.1073/pnas.91.9.3515.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Sakaguchi K, Robbins PF, Rivoltini L, Yannelli JR, Appella E, Rosenberg SA. Identification of the immunodominant peptides of the MART-1 human melanoma antigen recognized by the majority of HLA-A2-restricted tumor infiltrating lymphocytes. J Exp Med. 1994 Jul 1;180(1):347-52. doi: 10.1084/jem.180.1.347.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Sakaguchi K, Appella E, Yannelli JR, Adema GJ, Miki T, Rosenberg SA. Identification of a human melanoma antigen recognized by tumor-infiltrating lymphocytes associated with in vivo tumor rejection. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jul 5;91(14):6458-62. doi: 10.1073/pnas.91.14.6458.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Melanoma
- Neoplasias Cutâneas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Aldesleucina
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- 070174
- 07-C-0174
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