Dose mais alta de Rituxan versus doses padrão de Rituxan com ciclofosfamida, vincristina e prednisona em indivíduos com PTI crônica

A justificativa para o uso de quimioterapia em combinação com Rituximabe:

Uma vez que o rituximabe é uma terapia anti-célula B, a fim de melhorar a taxa de respostas duradouras além dos 32% (18 de 57) observados com o rituximabe sozinho, parece apropriado combiná-lo com uma terapia que também visaria células T e/ ou macrófagos. Nosso plano é, portanto, combinar o rituximabe com um esquema padrão de quimioterapia (CHOP) como previamente testado com sucesso em pacientes com linfomas foliculares ou difusos de grandes células B 13-15. O regime de quimioterapia "CHOP" é uma combinação de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (ou prednisolona) que tem sido considerado o "padrão ouro" para o tratamento de linfomas por mais de 20 anos.

Essa combinação de medicamentos foi usada em um paciente de Hodgkin com PTI refratária e se tornou o modelo para o desenvolvimento do uso de ciclofosfamida, vincristina e prednisona para PTI, conforme relatado inicialmente em 1993. Uma vez que os relatos sobre a eficácia da doxorrubicina por si só na PTI são apenas anedóticos 16 e esse medicamento tem uma potencial toxicidade cardíaca, um regime de PVC (ou seja, uma combinação de ciclofosfamida + vincristina e prednisona) deve ser semelhante em eficácia ao CHOP em pacientes com PTI e ter menos toxicidade. De fato, a eficácia dessa quimioterapia12, bem como da terapia de pulsos com ciclofosfamida isolada11, já foi relatada em pacientes com PTI refratária.

Como as tentativas de aumentar a eficácia do CHOP, aumentando as doses ou adicionando outras drogas citotóxicas, falharam, uma nova estratégia terapêutica combinando CHOP com Rituxan foi desenvolvida com sucesso nos últimos anos em vários tipos de linfomas de células B 13-15. Em pacientes idosos com linfoma difuso de grandes células B, a adição de Rituxan à quimioterapia CHOP padrão reduziu significativamente o risco de falha no tratamento e mortes sem aumentar a toxicidade 13. Além disso, em doenças autoimunes, existem poucos dados preliminares sugerindo que Rituxan e ciclofosfamida administrados em combinação possam ser eficazes e relativamente seguros em pacientes com artrite reumatóide ativa 17.

Portanto, a justificativa para combinar o Rituxan com um regime semelhante ao CHOP na ITP é tripla:

Rituxan e CHOP ou ciclofosfamida IV têm eficácia na PTI. Os tratamentos têm diferentes mecanismos de ação. Eles têm toxicidades minimamente sobrepostas.

A justificativa para o uso de doses mais altas de Rituxan em pacientes que não tiveram resposta ou recidivaram ao medicamento na dose padrão:

A dose padrão de Rituxan é arbitrária, pois uma dose de Rituxan foi usada na grande maioria dos ensaios clínicos e praticamente em todos os pacientes desde a aprovação do Rituxan pela FDA em 1997: 375 mg/m2 semanalmente x 4 semanas. Até o momento, como o Rituxan é um anticorpo monoclonal em vez de um agente quimioterápico, reconheceu-se que uma verdadeira dose máxima tolerada (MTD) pode não ser alcançada. Entre outros fatores que podem influenciar a tolerância a doses mais altas de Rituxan estão a taxa de expressão do CD20 na superfície e o nível sérico do anticorpo11. Estudos limitados de doses mais altas foram realizados na LLC18 (até 2.250 mg/m2 por dose), mas não em outros tipos de linfoma ou em doenças autoimunes. Na LLC, a toxicidade leve a grave foi observada exclusivamente com a primeira dose (375 mg/m2), enquanto a toxicidade nas doses subsequentes mais altas foi mínima. Na PTI, alguns dos poucos pacientes retratados responderam melhor à segunda dose de rituximabe do que ao tratamento inicial (embora o oposto também seja verdadeiro). A depleção total da medula e especialmente dos gânglios linfáticos não é alcançada pelo regime de dosagem atual e as células B retornam em número substancial ao sangue periférico dentro de 3-6 meses em pacientes com PTI tratados com a dose convencional. Prevemos, portanto, que em pacientes com PTI que recaíram ou não responderam após um curso anterior de rituximabe, dobrar a dose pode levar a uma depleção de células B mais profunda e prolongada e a um melhor aumento na contagem de plaquetas sem aumentar a toxicidade.