Um estudo piloto do agonista do receptor de trombopoietina Eltrombopag em pacientes com anemia aplástica refratária

A anemia aplástica grave (SAA) é uma doença sanguínea com risco de vida que pode ser efetivamente tratada com regimes de drogas imunossupressoras ou transplante alogênico de células-tronco. No entanto, 20-40% dos pacientes sem opções de transplante não respondem às terapias imunossupressoras e apresentam trombocitopenia grave persistente. Mesmo os pacientes que respondem a terapias imunossupressoras com melhora em sua neutropenia com risco de vida às vezes apresentam trombocitopenia persistente. Ambos os grupos de pacientes (i.e. não respondedores à terapia imunossupressora e respondedores com trombocitopenia persistente) requerem transfusões regulares de plaquetas, que são caras e inconvenientes, e representam um risco de complicações hemorrágicas graves.

A trombopoietina (TPO) é o principal regulador endógeno da produção de plaquetas. Ao se ligar ao receptor TPO do progenitor de megacariócitos, o TPO inicia uma série de eventos de transdução de sinal para aumentar a produção de megacariócitos maduros e plaquetas. A trombopoietina também tem efeitos estimuladores em progenitores multilinhagem mais primitivos e células-tronco in vitro e em modelos animais. Um agonista de TPO de pequena molécula de 2ª geração, eltrombopag (Promacta) demonstrou aumentar as plaquetas em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes trombocitopênicos com púrpura trombocitopênica imunológica crônica (PTI) e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Eltrombopag é administrado por via oral e tem sido bem tolerado em ensaios clínicos. Ao contrário da TPO recombinante, não se verificou que induza autoanticorpos. Eltrombopag recebeu aprovação acelerada da FDA em 20 de novembro de 2008 para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com púrpura trombocitopênica imune crônica (idiopática) que tiveram uma resposta insuficiente a corticosteróides, imunoglobulinas ou esplenectomia.

Como a escassez de megacariócitos e a diminuição da produção de plaquetas são responsáveis ​​pela trombocitopenia em pacientes com anemia aplástica, propomos agora este estudo piloto não randomizado de Fase 2 de eltrombopag em pacientes com anemia aplástica com trombocitopenia refratária à terapia imunossupressora.

Os indivíduos iniciarão a medicação do estudo em uma dose oral de 50 mg/dia (25 mg/dia para asiáticos orientais), que será aumentada ou diminuída conforme clinicamente indicado para a dose mais baixa que mantém uma contagem de plaquetas estável maior ou igual a 20.000/ microL acima da linha de base, maximizando a tolerabilidade. A resposta ao tratamento com plaquetas é definida como aumento da contagem de plaquetas para 20.000/microL acima da linha de base em três meses, ou contagens de plaquetas estáveis ​​com independência de transfusão por um período mínimo de 8 semanas. A resposta eritróide para indivíduos com uma hemoglobina pré-tratamento inferior a 9 g/dL será definida como um aumento na hemoglobina maior ou igual a 1,5 g/dL sem suporte de transfusão de concentrado de hemácias (PRBC) ou uma redução nas unidades de transfusões por um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de PRBC por oito semanas consecutivas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento nas 8 semanas anteriores. A resposta dos neutrófilos será definida naqueles com uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pré-tratamento inferior a 0,5 vezes 10(9)/L como um aumento de pelo menos 100 por cento ou um aumento absoluto superior a 0,5 vezes 10(9)/L. Indivíduos com resposta de plaquetas, eritróides e/ou neutrófilos em 12 semanas podem continuar a medicação do estudo (acesso estendido) até que atendam aos critérios fora do estudo. Indivíduos com resposta de plaquetas, eritróides ou neutrófilos em 12 semanas podem continuar a medicação do estudo por mais 4 semanas (para garantir a elegibilidade) antes de serem autorizados a entrar na parte de acesso estendido do estudo. Os pacientes podem permanecer no teste de acesso estendido até que atendam aos critérios fora do estudo.

O objetivo primário é avaliar a segurança e eficácia do agonista oral do receptor de trombopoietina (agonista de TPO-R) eltrombopag em pacientes com anemia aplástica com trombocitopenia refratária à terapia imunossupressora.

Os objetivos secundários incluem a análise da incidência e gravidade dos episódios hemorrágicos e o impacto na qualidade de vida.

O endpoint primário será a porção de respondedores a drogas, conforme definido por alterações na contagem de plaquetas e/ou necessidades de transfusão de plaquetas, níveis de hemoglobina, número de transfusões de glóbulos vermelhos ou contagens de neutrófilos conforme medido pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional e o perfil de toxicidade conforme medida usando os critérios CTCAE. A resposta ao tratamento com plaquetas é definida como aumento da contagem de plaquetas para 20.000/microL acima da linha de base em três meses, ou contagens de plaquetas estáveis ​​com independência de transfusão por um período mínimo de 8 semanas. A resposta eritróide para indivíduos com hemoglobina pré-tratamento inferior a 9g/dL será definida como um aumento na hemoglobina maior ou igual a 1,5g/dL ou uma redução nas unidades de transfusões de PRBC em pelo menos 50% durante os oito semanas antes da avaliação da resposta em comparação com o número de transfusões pré-tratamento nas 8 semanas anteriores. A resposta dos neutrófilos será definida naqueles com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pré-tratamento inferior a 0,5 vezes 10(9)/L como pelo menos um aumento de 100 por cento na ANC ou um aumento da ANC superior a 0,5 vezes 10(9)/L .

Os endpoints secundários incluirão a incidência de sangramento; alterações no nível sérico de trombopoietina (conforme medido por ensaio imunossorvente ligado a enzima, R&D Systems) e qualidade de vida relacionada à saúde (conforme medido pelo Estudo de Resultados Médicos 36-Item Short Form General Health Survey, versão 2 [SF36v2J]; Qualidade- métrico) medido em 12 semanas.