Teste de Rituximabe para Nefropatia Membranosa (MENTOR)

No IMN, dados experimentais sugerem que as células B estão envolvidas na patogênese da doença. Até o momento, a melhor terapia comprovada para pacientes com MN consiste no uso combinado de corticosteroides e ciclofosfamida (CYC). Uma vez que o mecanismo de ação do CYC inclui a supressão de vários estágios do ciclo das células B, incluindo ativação, proliferação e diferenciação das células B e inibição da secreção de imunoglobulina (IgG), isso dá credibilidade à hipótese de que as anormalidades das células B estão envolvidas na patogênese de MN. Dado o papel fundamental dos anticorpos IgG na MN, é razoável postular que a supressão da produção de anticorpos pela depleção de células B pode melhorar ou mesmo resolver a patologia glomerular e ser refletida por uma redução na proteinúria. Assim, pode-se defender o uso de um agente capaz de depletar seletivamente as células B e, portanto, interromper a produção de imunoglobulinas contra antígenos potencialmente presentes nos glomérulos. Essa abordagem pode interromper a sequência inicial de eventos patogênicos e resultar na resolução do. O PI. acredita que a aplicação do direcionamento seletivo de células B com Rituximab (RTX) será pelo menos igual, ou mesmo superior, tanto na produção de controle de curto prazo quanto de longo prazo da síndrome nefrótica (SN) e será mais seguro do que qualquer regime terapêutico atual usado para tratar MN.

Com base nesse raciocínio, os investigadores conduziram um estudo piloto em 15 pacientes recém-biopsiados (<3 anos) com IMN e proteinúria >5g/24h, apesar do uso de IECA/BRA por >3 meses e PA sistólica <130 milímetros de mercúrio (mmHg). A creatinina basal média foi de 1,4 mg/dl. Treze homens e 2 mulheres, com idade média de 47 anos (intervalo 33-63), foram tratados com RTX (1g) nos dias 1 e 15. Aos seis meses, os pacientes que permaneceram com proteinúria >3g/24 receberam um segundo curso idêntico de RTX. Proteinúria basal de 13,0±5,7g/24h (faixa 8,4-23,5) diminuiu para 6,0±7,0 g/24h (intervalo 0,2-20) em 12 meses (média ± DP). Nos quatorze pacientes que completaram um acompanhamento de 12 meses, a remissão completa (proteinúria <0,3g/24h) foi alcançada em 2 pacientes e remissão parcial (<3g/24h) em 7 pacientes. Em 5 desses 7 pacientes, a proteinúria foi <1,5g/24h e o acompanhamento de 18 meses mostrou que 3 desses 7 pacientes em RP atingiram RC de proteinúria. Cinco pacientes não responderam. A queda média na proteinúria desde o início até 12 meses foi de 6,2± 5,1g (p=0,002, teste t pareado). Houve um número limitado de efeitos colaterais menores. Cluster inicial de diferenciação 20 (CD20)+ Depleção de células B foi observada em todos os pacientes. No entanto, aos 3 meses, as células B CD20+ começaram a se recuperar com cinco pacientes >35 células/µl (intervalo 35-152).(50) Esses dados contrastam com trabalhos anteriores de Ruggenenti et al. usando RTX administrado semanalmente (375 mg/m2) por 4 semanas. A análise farmacocinética (PK) mostrou que os níveis de RTX neste regime de 2 doses foram 50% mais baixos em comparação com pacientes não proteinúricos, o que poderia resultar em subtratamento.

Com base nesses resultados, os pesquisadores conduziram recentemente um estudo postulando que, em pacientes com MN, 4 doses semanais de RTX resultariam em depleção de células B mais eficaz, uma taxa de remissão mais alta e manutenção do mesmo perfil de segurança em comparação com pacientes tratados com doses de RTX em 1g x 2.