Avaliar os mediadores de sensibilidade e resistência ao nivolumab mais ipilimumab em pacientes com NSCLCs avançados

Critério de inclusão:

• O paciente deve ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• ≥ 18 anos.
• NSCLC em estágio avançado

• Anteriormente tratado com não mais do que duas linhas de terapia sistêmica prévia para câncer de pulmão em estágio avançado.

  • Pacientes que receberam anteriormente quimioterapia neoadjuvante, concomitante ou adjuvante para NSCLC localizado e, em seguida, recorreram dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia podem ser considerados como tendo recebido uma linha de terapia anterior
  • A terapia de manutenção não conta como uma linha separada de terapia

• Os pacientes devem:

  • Estar agendado para passar por uma ressecção padrão do tecido tumoral como parte do plano de tratamento antes de iniciar a terapia do estudo. Os pacientes podem não ter intervenção de terapia anticancerígena sistêmica entre o momento da ressecção e o tratamento com nivolumab.
  • Ter a coleta de tecido de pré-tratamento adequado para análise correlativa definida como material suficiente para 1) tecido congelado para DNA/RNA com preparação por toque/slide representativo confirmando material tumoral presente, 2) material FFPE para ICH com preparo por toque/slide representativo confirmando material tumoral presentes e 3) suspensões unicelulares com >20 milhões de células vivas após a digestão do tecido, mas antes do congelamento. A adequação do material coletado será determinada em até 5 dias úteis a partir de cada caso coletado.
  • Tem doença residual após a ressecção cirúrgica que é mensurável pelo RECIST v1.1
  • Locais de tumor previamente irradiados podem ser considerados mensuráveis ​​se houver progressão radiográfica naquele local após o tempo de conclusão da radiação.
  • Ter uma lesão tumoral biopsiada com segurança
• Status de desempenho ECOG de 0-1.

• Função hematológica, renal e/ou hepática adequada (os seguintes critérios devem ser atendidos dentro de 28 dias após C1D1:

  • WBC ≥ 2.000/ul
  • ANC ≥ 1.500/ul
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/ul
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que haja evidência de síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,0 x LSN)
  • AST e ALT ≤ 3 x UNL (a menos que transaminases elevadas sejam diretamente relacionadas à doença metastática envolvendo o fígado, caso em que AST e ALT devem ser ≤ 5x LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada de ≥ 40 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault: (140-Idade) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher
• Não há restrição quanto ao número de linhas anteriores de terapia anticancerígena sistêmica. Para aqueles que receberam terapia anticancerígena sistêmica anterior, deve haver pelo menos 3 semanas desde a última terapia sistêmica.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 3 dias antes do início do medicamento do estudo.

• Contracepção eficaz:

  • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 23 semanas (5 meias-vidas mais 30 dias, a duração de um ciclo ovulatório) após a última dose de nivolumab, ou concordar abster-se completamente de relações heterossexuais.
  • Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e por 31 semanas (5 meias-vidas mais 90 dias, a duração da renovação espermática ) após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais.

Critério de exclusão:

• Pacientes grávidas ou lactantes.
• Presença de mutações ativadoras de EGFR ou rearranjo de ALK, a menos que previamente tratado com terapia padrão de TKI. Todos os pacientes com histologia de adenocarcinoma devem ser testados para status de EGFR e ALK.
• História de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Tratamento prévio com inibidor de checkpoint imunológico, incluindo (mas não limitado a) aqueles direcionados a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 ou OX40
• Qualquer terapia anticancerígena sistêmica dentro de 3 semanas antes de C1D1 da terapia em estudo
• A exceção é feita para pacientes com rearranjos de EGFR ou ALK que devem ter interrompido a terapia com TKI pelo menos 7 dias antes de C1D1
• Serão excluídos os doentes que não tenham sido previamente tratados com quimioterapia dupla à base de platina e que, na opinião do investigador, tenham uma doença rapidamente progressiva de tal forma que possam surgir complicações graves devido à progressão da doença nas 12 semanas seguintes.
• Radioterapia não SNC dentro de 1 semana antes de C1D1 da terapia do estudo
• Infecção ativa que requer terapia

• Terapia imunossupressora sistêmica prévia (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) dentro de 1 semana antes de C1D1 da terapia em estudo. Corticosteróides inalatórios, oculares, intra-articulares, intranasais e tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

  • Doses de reposição adrenal são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.
• Pacientes com histórico conhecido ou suspeito de doença autoimune. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, asma/atopia infantil resolvida, pacientes com asma que requerem terapia broncodilatadora intermitente, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um acionador externo podem se inscrever.
• Outra malignidade ativa que requer intervenção concomitante.
• Pacientes com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que a terapia definitiva tenha sido concluída pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo e o paciente está agora sem evidência de doença dessa malignidade e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.

• Conhecida metástase cerebral não tratada ou leptomeníngea.

  o Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido adequadamente tratadas e neurologicamente retornadas à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos duas semanas antes de C1D1. Além disso, também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.

• Pacientes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.
• Qualquer teste positivo para HIV
• Qualquer teste positivo para HCV RNA ou HBsAg.