Estudo de Fase I de BAY1436032 em tumores sólidos avançados mutantes de IDH1

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade

• Pacientes com tumor sólido confirmado histologicamente:

  • O tumor deve abrigar uma mutação IDH1-R132X
  • A doença deve ser avaliada de acordo com RECIST 1.1 ou RANO (para gliomas). Pelo menos uma lesão-alvo mensurável é necessária em pacientes de coorte de expansão
  • Pacientes com câncer avançado que são refratários, demonstraram intolerância ou recusaram o acesso às terapias padrão disponíveis
  • Os pacientes com glioma devem ter completado a quimiorradioterapia pelo menos 12 semanas antes da triagem e sua varredura inicial
• O paciente deve ser capaz de fornecer uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) antes do tratamento. A amostra pode ter sido coletada a qualquer momento durante o curso da doença e pode ser do tumor primário ou de uma metástase
• O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral e cumprir os procedimentos do protocolo e visitas agendadas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser obtido dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar. Os resultados negativos devem estar disponíveis antes da administração do medicamento do estudo. Os testes de gravidez serão repetidos regularmente durante o tratamento

• Mulheres sexualmente ativas e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Isso se aplica ao período entre a assinatura do consentimento informado e 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. Esses procedimentos devem ser documentados em documentos de origem. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz. A contracepção altamente eficaz inclui:

  • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados
  • Colocação de certos dispositivos intrauterinos (DIU) ou sistemas intrauterinos (SIU)
  • Histerectomia ou vasectomia do parceiro (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual da mulher com potencial para engravidar participante do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico) Além disso, o uso de preservativos para pacientes ou seus parceiros É necessário
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado, incluindo consentimento para análises de biomarcadores, deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Coagulação sanguínea adequada, conforme definido pela razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes LSN (pacientes sob anticoagulação com um agente como varfarina ou heparina ou rivoraxaban serão autorizados a participar desde que nenhuma evidência prévia de existe anormalidade nesses parâmetros). Para pacientes em uso de varfarina, será realizado monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais até que o INR esteja estável com base em uma medição na pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento

• Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal conforme avaliadas pelos seguintes requisitos laboratoriais a serem conduzidos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x10^9/L;
  • Contagem de plaquetas ≥ 100x10^9/L.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Apenas para pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (IHCC), bilirrubina total ≤ 2,5 vezes o LSN é aceitável
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes LSN (≤ 5 vezes LSN para pacientes com função hepática prejudicada devido a tumor primário ou doença metastática)
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 40 mL/min por 1,73 m^2 de acordo com a fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD)
• Expectativa de vida mínima de 3 meses de acordo com o julgamento do investigador

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou excipientes da preparação ou qualquer agente administrado em associação com este estudo
• Histórico de doença cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva de classe > II da New York Heart Association (NYHA), angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (nos 6 meses anteriores à entrada no estudo), infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores para entrada no estudo ou arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica, exceto betabloqueadores e digoxina; evidência de doença arterial coronariana não controlada (por exemplo, angina pectoris, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, grandes anormalidades regionais de movimento da parede na ecocardiografia basal ou varredura de aquisição múltipla [MUGA]). Pacientes com marca-passo também são excluídos
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% medida por ecocardiografia ou MUGA realizada na triagem
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento médico
• Pacientes com infecção clinicamente significativa ativa do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau ≥ 2

• Câncer(es) anterior(es) ou coexistente(s) distinto(s) no local primário ou histologia do câncer avaliado neste estudo, EXCETO:

  • Câncer cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou tumores superficiais da bexiga (Ta e Tis)
  • Qualquer câncer que tenha sido tratado curativamente pelo menos 3 anos antes da entrada neste estudo
• Toxicidade crônica específica não resolvida de tratamento anterior de grau > 1, exceto para alopecia ou hemoglobina ≤9,0 g/dL (ou ≤5,6 mmol/L)
• Cirurgia de grande porte, trauma significativo, radioterapia de campo amplo ou terapia com anticorpos monoclonais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tratamento com drogas anticancerígenas em investigação ou aprovadas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento BAY1436032 e durante o estudo (os pacientes com glioma devem ter concluído a quimiorradioterapia pelo menos 12 semanas antes da triagem e sua varredura inicial; consulte os critérios de inclusão nº 2)
• Mulheres grávidas. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 7 dias
• Tratamento prévio com qualquer terapia visando o mutante IDH1 (incluindo BAY1436032)