Epacadostat (INCB24360) em Combinação com Sirolimus em Malignidade Avançada

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os critérios de inclusão para participar deste estudo.

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
• Tratamento prévio com pelo menos uma linha de terapia sistêmica.

• Escalonamento de dose: indivíduos com tumor sólido avançado e irressecável que progrediram em pelo menos uma linha de terapia sistêmica e não existe nenhuma terapia aprovada ou terapia padrão com benefício clínico demonstrado; e todos os indivíduos com NSCLC positivo para mutação T790M progrediram com osimertinibe.

  *Observação - A mensurabilidade da doença não é necessária para o escalonamento da dose.

• Expansão da dose: indivíduos com NSCLC metastático ou recorrente que progrediram em pelo menos uma linha de terapia sistêmica para doença metastática ou recorrente, que deve incluir anti-PD-1 ou inibidor de PD-L1 e deve ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 e tumor acessível para biópsia. O estado molecular do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) e da Quinase do Linfoma Anaplásico (ALK) deve ter sido avaliado para NSCLC não escamoso. Aqueles com mutação ativadora do EGFR ou arranjo do gene ALK devem ter progredido em pelo menos um inibidor da quinase.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho nº 0-2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/microlitro (mcL)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 gramas por decilitro (g/dL)
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • Aspartato Aminotransferase (AST) Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica (SGOT) ≤ 2,5 X limite superior normal institucional (LSN)
  • Alanina Aminotransferase (ALT) Sérica Glutamic Pyruvic Transaminase (SPGT) ≤ 2,5 X LSN
  • Nível de Fosfatase Alcalina (ALP) ≤ 2,5 X LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN ou depuração da creatinina (CrCl) ≥ 50ml/min
  • Nota: Indivíduos com metástase óssea e sem metástase hepática na imagem de triagem podem se inscrever se ALP for <5 X LSN. Indivíduos com metástase hepática podem se inscrever se todos os AST/ALT/ALP forem <5 X LSN. No entanto, indivíduos com metástases hepáticas extensas ocupando mais de 50% do parênquima hepático serão excluídos.
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão de terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

  • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)

Critério de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos critérios de exclusão no início do estudo serão excluídos da participação no estudo.

• Uso atual ou previsto de outros agentes em investigação durante a participação neste estudo.
• Participação em qualquer outro estudo no qual o recebimento de um medicamento do estudo experimental ocorreu dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose.
• Indivíduos que receberam um inibidor de IDO. Indivíduos que receberam outros inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1 e qualquer outro tratamento direcionado às células T) serão permitidos. Os indivíduos que receberam vacinas experimentais ou outras terapias imunológicas devem ser discutidos com o Investigador Principal (PI) para confirmar a elegibilidade.
• Indivíduos que receberam sirolimus, everolimus, temsirolimus ou qualquer outro agente para malignidade atual que teoricamente tenha como alvo a Fosfoinositide 3-quinase (PI3K), AKT e/ou mTOR.

• Qualquer evento adverso relacionado à imunidade anterior ≥ Grau 3 (irAE) durante o tratamento com imunoterapia, incluindo antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) e tratamento anti-PD-1/PD-L1, ou qualquer irAE não resolvido>Grau 1 .

  *Observação: Exclui-se a toxicidade ocular relacionada ao sistema imunológico anterior de qualquer grau.

• Indivíduos que estão recebendo um tratamento imunossupressor por qualquer motivo, incluindo uso crônico de esteróide sistêmico ou prednisona equivalente em doses ≥ 10 miligramas por dia (mg/dia) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de esteróides inalatórios ou tópicos ou corticosteróides sistêmicos < 10 mg é permitido.
• Indivíduos que tiveram radioterapia prévia dentro de 2 semanas de terapia. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
• O paciente recebeu quimioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou não se recuperou suficientemente (ou seja, maior que o grau 1. O PI julgará o estado de recuperação do paciente) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes. As exceções são toxicidades crônicas estáveis ​​cuja resolução não é esperada, como neurotoxicidade periférica, alopecia e fadiga.
• Anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não recuperado (≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. A exceção a esta regra seria o uso de denosumabe.
• Metástases cerebrais: sintomáticas, instáveis ​​ou doenças que requerem o uso de tratamento com esteroides.

• Indivíduos com qualquer processo autoimune ativo ou inativo (por exemplo, artrite reumatoide, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, etc.) ou que estejam recebendo terapia sistêmica para uma doença autoimune ou inflamatória.

  *Exceções incluem indivíduos com vitiligo, hipotireoidismo estável com reposição hormonal, asma controlada, diabetes tipo I, doença de Graves, doença de Hashimoto ou com aprovação PI.

• Evidência ou qualquer história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, incluindo pneumonite sintomática e/ou que requeira tratamento.
• Viremia do vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou em risco de reativação do HBV. O ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B e o teste para ácido ribonucléico (RNA) do VHC devem ser indetectáveis. O risco de reativação do VHB é definido como antígeno de superfície da hepatite B positivo
• Indivíduos com condição clínica em que os indivíduos podem não tolerar a hepatotoxicidade imunomediada. Isso inclui metástase hepática extensa (Consulte CRITÉRIOS DE INCLUSÃO), ingestão excessiva de álcool (homem > 4 drinques/dia, mulher > 2 drinques > dia) e uso de acetaminofeno > 2 g/dia. De acordo com o folheto do investigador INCB24360.
• História ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. Intervalo QT corrigido por triagem (QTcF) > 480ms é excluído. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Uso atual ou necessidade prevista de tratamento com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4.
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente da formulação do medicamento do estudo. Qualquer história de síndrome serotoninérgica (SS) após receber 1 ou mais drogas serotoninérgicas.
• Grávida ou amamentando. Existe um potencial para anormalidades congênitas e para que este regime prejudique os lactentes.
• Uso de qualquer inibidor da família UDP glucuronosiltransferase 1 A9 (UGT1A9) desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo o seguinte: diclofenaco, imipramina, cetoconazol, ácido mefenâmico e probenecida.
• Indivíduos recebendo Inibidores da Monoamina Oxidase (MAOIs) ou drogas com atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem.