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Tratamento da inflamação na síndrome do ovário policístico para melhorar a disfunção ovariana (TIN-PCOS-AOD)

28 de maio de 2023 atualizado por: Frank Gonzalez, University of Illinois at Chicago

A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é ​​caracterizada por hiperandrogenismo, disfunção ovulatória e ovários policísticos. A resistência à insulina (IR) é uma característica comum da SOP, e a hiperinsulinemia resultante é teorizada para promover o hiperandrogenismo no distúrbio. No entanto, 30-50% das mulheres magras com SOP não apresentam resistência à insulina. Mulheres com SOP também exibem inflamação crônica de baixo grau. Na SOP, a ingestão de glicose ativa o fator nuclear ĸB (NFĸB), o sinal cardinal da inflamação que culmina na regulação positiva da via inflamatória dentro das células mononucleares (MNC). Este fenômeno é independente do excesso de adiposidade e está altamente correlacionado com os andrógenos circulantes. Além disso, a exposição in vitro a estímulos pró-inflamatórios é capaz de estimular diretamente a produção de andrógenos nas células da teca ovariana. Os salicilatos não acetilados suprimem a ativação do NFĸB e são bem tolerados em humanos.

A pesquisa proposta é um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo de 90 mulheres com SOP. Quarenta e cinco indivíduos com SOP (15 magros sem IR), 15 magros com IR e 15 obesos) recebendo salsalato, um salicilato não acetilado, em uma dose oral de 3-4 gm diariamente por 12 semanas serão comparados com 45 pacientes de idade e corpo -mulheres de controle de composição combinada com SOP recebendo placebo. A hipótese geral é que a inflamação contribui para a disfunção ovariana, independentemente do excesso de adiposidade ou RI.

Os objetivos específicos são: I: Examinar o efeito da administração de salsalato na capacidade ovariana de secretar andrógenos e na sensibilidade à insulina na SOP. II: Examinar o efeito da administração de salsalato na resposta inflamatória de células mononucleares induzida por ingestão de lipídios e infusão de glicose na SOP. A abordagem envolve a avaliação da secreção de androgênio ovariano em resposta à administração de gonadotrofina coriônica humana (HCG) e sensibilidade à insulina durante a fase euglicêmica de um clamp pancreático de duas etapas, juntamente com o monitoramento da ovulação antes e após a administração de salsalato. A resposta inflamatória do MNC à ingestão de lipídios e a fase hiperglicêmica do clamp de dois passos também serão avaliadas durante o tratamento medindo as espécies reativas de oxigênio, o conteúdo de mRNA e proteína de marcadores de inflamação, ativação de NFĸB e liberação de citocinas em cultura.

Os investigadores esperam que as mulheres com SOP que recebem salsalato apresentem diminuição da secreção de androgênio ovariano e redução da inflamação, independentemente da adiposidade ou do estado de RI. Esses resultados serão significativos se mostrarem uma contribuição causal da inflamação para a disfunção ovariana na SOP, melhorando assim nossa compreensão da patogênese da SOP, abrindo caminhos terapêuticos inexplorados anteriormente que não dependem necessariamente da melhora da RI e orientando o desenho de estudos futuros com o objetivo de determinar quais intervenções irão atenuar de forma ideal a inflamação na SOP para reduzir doenças médicas e aumentar a fertilidade.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Descrição detalhada

A SOP é caracterizada por hiperandrogenismo, disfunção ovariana e morfologia ovariana policística. Obesidade e IR são características comuns da SOP. Sob o modelo atual de fisiopatologia da SOP, a hiperinsulinemia compensatória de IR é o principal fator de hiperandrogenismo. Este conceito nasceu da observação transversal de que a insulina está positivamente correlacionada com andrógenos em mulheres obesas com SOP, e é apoiado por relatos de aumento da produção de andrógenos de células da teca obtidos de mulheres obesas com SOP após exposição à insulina in vitro4 e aumentos na circulação andrógenos em mulheres com SOP após infusão de insulina in vivo. No entanto, essas respostas in vitro - in vivo foram induzidas com concentrações suprafisiológicas de insulina. A infusão fisiológica de insulina, por outro lado, não aumenta os níveis de andrógenos na SOP. O modelo atual também não explica a causa do hiperandrogenismo e da disfunção ovariana em 30-50% das mulheres com SOP que são magras e não têm RI. Assim, algum outro fator contribui para essas anormalidades na SOP.

Os pesquisadores mostraram que a ingestão de glicose e gordura saturada provoca uma resposta inflamatória do MNC circulante em mulheres magras com SOP que não têm excesso de adiposidade abdominal. A marca dessa resposta é o aumento da ativação do NFĸB, o sinal cardinal da inflamação. Esses achados ilustram o papel separado e discreto do MNC na manifestação da inflamação na SOP e que o MNC é um excelente modelo para avaliar a inflamação sistêmica na SOP.

Os pesquisadores também mostraram que na SOP existe uma ligação entre marcadores moleculares de inflamação de MNC e andrógenos circulantes. A supressão crônica da produção de androgênio ovariano não melhora a inflamação em mulheres magras com SOP. No entanto, a exposição in vitro das células da teca ovariana a estímulos pró-inflamatórios aumenta o CYP17, a enzima produtora de andrógenos e aumenta a testosterona.

O salsalato é um agente anti-inflamatório barato, seguro, bem tolerado e bem conhecido que inibe a ativação do NFĸB quando usado em doses mais altas. A dose de salsalato necessária para atingir um nível de salicilato na faixa terapêutica superior depende da massa corporal. Isso é alcançado em indivíduos magros usando 3,0 g/dia como a dose máxima recomendada na bula do salsalato. Indivíduos na faixa de obesos (30-40 kg/m2) requerem >3,0 gm/dia ​​para atingir o mesmo objetivo. Salsalato e outros salicilatos também demonstraram diminuir a RI. No entanto, a capacidade do salsalato de diminuir a RI não seria necessária se o efeito anti-inflamatório benéfico do salsalato para reduzir o hiperandrogenismo fosse nos ovários. De fato, mostramos que em mulheres magras sensíveis à insulina com SOP, o salsalato reduz a secreção de andrógenos ovarianos estimulada por HCG em 44% e normaliza os níveis basais de testosterona. Estudos realizados pelos investigadores em MNC também confirmam a capacidade do salsalato de suprimir a ativação do NFĸB. Juntas, essas observações validam o uso dessas medições como pontos finais para avaliar os efeitos do salsalato para sondar a fisiopatologia da SOP.

O salsalato aumenta a insulina circulante devido à sua capacidade de diminuir a depuração de insulina do fígado, o que confunde a avaliação da sensibilidade à insulina de estudos de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico pós-tratamento. O desempenho de uma nova análise baseada em modelo mínimo a partir de um teste de tolerância à glicose intravenosa com amostra frequente e modificado por insulina (FS-IVGTT) é capaz de abordar esse fator de confusão. Com esta abordagem, a depuração da insulina hepática e extra-hepática pode ser estimada antes e depois do tratamento com salsalato para obter medidas de sensibilidade à insulina que levam em consideração a alteração induzida pelo salsalato na depuração da insulina.

Nesse contexto, a justificativa para o estudo proposto gira em torno do conceito de que na SOP a inflamação contribui para a disfunção ovariana independente do excesso de adiposidade ou RI, podendo também melhorar a sensibilidade à insulina quando a RI está presente. Os investigadores realizarão um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 12 semanas para testar a ligação entre a inflamação e a secreção de andrógenos ovarianos na SOP não relacionada à RI. Se este estudo da fisiopatologia demonstrar efeitos benéficos, abrirá caminho para o desenvolvimento de novas terapias para a disfunção ovariana na SOP.

O objetivo principal desta proposta é avaliar a capacidade do salsalato em reduzir a secreção ovariana de andrógenos, induzir a ovulação e diminuir a inflamação estimulada por lipídios independente da composição corporal e RI em mulheres com SOP; e também para melhorar a sensibilidade à insulina em mulheres IR com SOP. Os efeitos do salsalato serão avaliados com base nos seguintes objetivos:

Objetivo Específico 1. Examinar os efeitos da administração de salsalato na capacidade ovariana de secretar andrógenos, função menstrual e sensibilidade à insulina na SOP.

A hipótese para este objetivo é que o tratamento com salsalato diminuirá a secreção androgênica ovariana estimulada por HCG e induzirá a ovulação em mulheres com SOP, independentemente da composição corporal ou status de RI; e também pode melhorar a sensibilidade à insulina em mulheres IR com SOP. Os investigadores testarão essa hipótese em um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo. A resposta androgênica ovariana à administração de HCG será avaliada em mulheres com SOP (15 magras com IR, 15 magras sem IR e 15 obesas) antes e após a administração de uma dose terapêutica de salsalato por ~ 12 semanas em comparação com mulheres com SOP recebendo placebo por ~ 12 semanas (15 magras com RI, 15 magras sem RI e 15 obesas). O monitoramento da ovulação e a avaliação da sensibilidade à insulina durante o FS-IVGTT serão realizados antes e após a administração de salsalato ou placebo. Prevê-se que o salsalato reduza a secreção androgênica ovariana estimulada por HCG, induza a ovulação independentemente da composição corporal ou do estado de RI quando comparado ao placebo. Prevê-se também que o salsalato aumentará a sensibilidade à insulina em mulheres IR com SOP em comparação com o placebo.

Objetivo Específico 2. Examinar o efeito da administração de salsalato na resposta inflamatória de células mononucleares induzida pela ingestão de lipídeos na SOP.

A hipótese para este objetivo é que a administração de salsalato diminuirá a transdução do sinal inflamatório e a produção de citocinas dentro do MNC após a ingestão de lipídios em mulheres com SOP, independentemente da composição corporal ou estado de RI. Os investigadores testarão essa hipótese usando o desenho do estudo descrito no Objetivo 1. A resposta inflamatória de MNC a um teste de provocação com creme será avaliada em mulheres com SOP antes e após o tratamento com salsalato. Prevê-se que a inflamação induzida por lipídios diminuirá com o uso de salsalato, independentemente da composição corporal ou do status de RI, quando comparado ao placebo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

90

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

  • Nome: Frank González, M.D.
  • Número de telefone: (312) 413-1984
  • E-mail: frgz12@uic.edu

Estude backup de contato

  • Nome: Ana Jay, R.N.
  • Número de telefone: (312) 996-6675
  • E-mail: analeono@uic.edu

Locais de estudo

    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60612
        • Recrutamento
        • Frank González
        • Contato:
          • Frank González, M.D.
          • Número de telefone: 3124131984 312-413-1984
          • E-mail: frgz12@uic.edu
        • Contato:
          • Frank González, M.D.
          • Número de telefone: 3124131984 3124131984
          • E-mail: frgz12@uic.edu

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 40 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico de SOP baseado na presença de hiperandrogenismo (manifestações cutâneas de excesso de androgênio, como hirsutismo, acne ou calvície temporal - ou - elevação de pelo menos um andrógeno sérico [ou seja, testosterona total, testosterona livre, androstenediona ou desidroepiandrosterona-sulfato] usando local predeterminado cortes laboratoriais), oligo/amenorreia e evidência de sangramento de privação após a administração de progestágeno.
  • 18-40 anos de idade.
  • Boa saúde conforme evidenciado pelo histórico médico, exame físico e exame ginecológico dentro de 30 dias antes do início do estudo.
  • Disposição para fornecer consentimento informado de acordo com as diretrizes do Conselho de Revisão Institucional (IRB) da Universidade de Illinois em Chicago (UIC).
  • Disposição para usar contracepção de dupla barreira, como preservativos e espermicida tópico (espuma, creme ou gel), preservativo e diafragma, diafragma e espermicida tópico ou esponja com espermicida tópico, se sexualmente ativo. Uso de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou esterilização permanente do sujeito ou de seu parceiro (ou seja, laqueadura tubária ou vasectomia) também é aceitável em todos os casos.

Critério de exclusão:

  • Hiperprolactinemia.
  • Doença tireoidiana descontrolada.
  • Evidência de síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita não clássica ou tumor produtor de hormônio com base em achados físicos e níveis séricos de andrógenos na triagem inicial.
  • Gravidez conhecida ou suspeita.
  • Atividade física vigorosa regular durante os últimos 6 meses.
  • Uso de qualquer medicamento conhecido por afetar o metabolismo de carboidratos ou hormônios sexuais, como contraceptivos orais, progestágenos, glicocorticóides ou agentes sensibilizadores de insulina dentro de 30 dias após o início do estudo.
  • Doenças inflamatórias agudas ou crónicas (por ex. infecção respiratória superior, asma, artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico).
  • Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 definido como tendo glicemia de jejum > 126 mg/dl e/ou glicemia pós-prandial de 2 horas > 200 mg/dl.
  • Fumo regular definido como mais de 2 cigarros por mês, ou qualquer fumo dentro de 30 dias após o início do estudo.
  • Histórico de qualquer doença exacerbada pelo uso de salicilato (p. úlcera péptica doença hepática ou renal, anemia, trombose, coagulopatia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão ou gota).
  • Alergia a salicilato ou produtos lácteos.
  • Uso de medicamentos que interagem com salicilatos, como medicamentos antiplaquetários (por exemplo, cilostazol, clopidogrel), anticoagulantes (p. enoxaparina, heparina, varfarina), corticosteróides (por exemplo, prednisona), certos medicamentos para diabetes (por exemplo, sulfoniluréias como a gliburida), certos medicamentos anticonvulsivantes (p. fenitoína, ácido valpróico), cidofovir, ciclosporina, medicamentos para a gota (p. probenecida, sulfinpirazona), anti-hipertensivos (p. inibidores da enzima de conversão da angiotensina como o captopril, antagonistas dos receptores da angiotensina II como a losartana e betabloqueadores como o metoprolol), medicamentos que afetam a acidez da urina (p. cloreto de amônio, acetazolamida), lítio, metotrexato, bisfosfonatos orais (p. alendronato), pemetrexed, antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (p. fluoxetina, sertralina), tenofovir e diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Ciência básica
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: SOP magra tratada com salsalato sem IR
n=15
Braços SOP magros: Salsalate 1,5 gm PO bid; Braço SOP obeso: Salsalate 2,0 g oferta PO
Outros nomes:
  • Disalcid®
  • Salsitab®
  • Amigesic®
Comparador de Placebo: SOP magra tratada com placebo sem IR
n=15
Parece idêntico ao medicamento experimental
Experimental: SOP magra tratada com salsalato com IR
n=15
Braços SOP magros: Salsalate 1,5 gm PO bid; Braço SOP obeso: Salsalate 2,0 g oferta PO
Outros nomes:
  • Disalcid®
  • Salsitab®
  • Amigesic®
Comparador de Placebo: SOP magra tratada com placebo com IR
n=15
Parece idêntico ao medicamento experimental
Experimental: SOP obesa tratada com salsalato
n=15
Braços SOP magros: Salsalate 1,5 gm PO bid; Braço SOP obeso: Salsalate 2,0 g oferta PO
Outros nomes:
  • Disalcid®
  • Salsitab®
  • Amigesic®
Comparador de Placebo: SOP obesa tratada com placebo
n=15
Parece idêntico ao medicamento experimental

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Objetivo 1: Área sob a curva (AUC) para testosterona circulante a partir de medições seriadas durante o teste de estimulação de HCG
Prazo: Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato
Medição de androgênio ovariano sérico
Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato
Objetivo 2: Máxima ativação do fator nuclear ĸB de célula mononuclear estimulada por lipídios durante o teste de desafio com creme
Prazo: Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato
Fator de transcrição que é o sinal cardinal da inflamação
Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Objetivo1: Desaparecimento fracionário de glicose/unidade de concentração de insulina durante o teste de tolerância intravenosa de amostragem frequente modificada por insulina ajustado para depuração de insulina hepática e periférica
Prazo: Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato
Medição da sensibilidade periférica à insulina
Alteração da linha de base pré-tratamento após 12 semanas de administração de salsalato

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: Frank González, M.D., University of Illinois at Chicago

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

5 de dezembro de 2018

Conclusão Primária (Estimado)

31 de julho de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de julho de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

15 de julho de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de julho de 2017

Primeira postagem (Real)

25 de julho de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

31 de maio de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de maio de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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