Suplementação de Micronutrientes na Síndrome de PCO

Introdução e fundamentação científica:

No mundo ocidental, a desnutrição e a subfertilidade tornaram-se problemas cada vez mais comuns, afetando homens e mulheres. Um estudo recente mostrou que seguir as recomendações nutricionais aumentou significativamente a probabilidade de uma gravidez clínica após a fertilização in vitro (FIV)/injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Eles incluíam frutas, vegetais, certos tipos de carne, peixe, produtos integrais e gorduras específicas (de acordo com a Fundação do Centro de Nutrição da Holanda). Outro estudo analisou especificamente o consumo pré-concepcional de ácidos graxos insaturados por mulheres antes da fertilização in vitro/ICSI. Ele descobriu um efeito positivo na morfologia do embrião.

O efeito dos micronutrientes na fertilidade feminina está atualmente sob investigação. Uma revisão de 2012 sobre o assunto incluiu 13 estudos com mais de 90.000 participantes do sexo feminino e não forneceu recomendações generalizadas, mas permitiu aos autores deduzir um certo efeito positivo da suplementação com certos micronutrientes na fertilidade feminina.

Este estudo atual testará o efeito de uma suplementação de micronutrientes atualmente disponível em mulheres que sofrem de síndrome dos ovários policísticos (PCO) e esterilidade. O produto (PROfertil ® feminino, Lenus Pharma, Seeböckgasse 59, 1160 Viena, Áustria) é baseado em vários estudos que mostraram (i) uma necessidade aumentada desses micronutrientes em mulheres com desejo de ter filhos ou atualmente grávidas e/ou ( ii) um efeito positivo na fertilidade feminina. PROfertil ® feminino é um suplemento de micronutrientes contendo selênio, vitamina E, catequinas, glicirrizina, coenzima Q10, ácido fólico e ácidos graxos ômega-3.

Este estudo parece de impacto de uma perspectiva científica. A experiência clínica com o PROfertil ® feminino sugere que os pacientes que sofrem da síndrome de PCO experimentam um aumento dos níveis de hormônio anti-mülleriano e andrógeno. O efeito redutor dos parâmetros séricos típicos da PCO pode ser explicado fisiopatologicamente: um estado pró-inflamatório crônico de baixo nível - localmente no ovário e sistemicamente - parece estar entre os correlatos fisiopatológicos centrais da síndrome da PCO. PROfertil ® feminino contém uma mistura de vários agentes antioxidantes. Espera-se um efeito favorável na síndrome de PCO. A metformina é uma substância antiinflamatória comumente usada para tratar a síndrome da PCO. O efeito anti-inflamatório é visto como positivo. Isso explica por que as mulheres que sofrem da síndrome de PCO sem problemas de equilíbrio insulina-glicose reagem positivamente ao tratamento com metformina.

O objetivo deste estudo é realizar um teste prospectivo randomizado comparando o PROfertil ® feminino à suplementação apenas com ácido fólico para pacientes do sexo feminino que sofrem de síndrome de PCO e infertilidade. A suplementação com ácido fólico é o estado da arte atual na suplementação de micronutrientes de mulheres inférteis.

Objetivos do estudo O objetivo principal deste estudo é analisar os efeitos de três meses de tratamento com PROfertil ® feminino em comparação com uma suplementação com 400µg de ácido fólico para mulheres que sofrem de síndrome de PCO, esterilidade, anovulação. O estudo examinará os parâmetros típicos da síndrome de PCO (hormônio anti-mülleriano, testosterona total, androstenediona).

O objetivo secundário é documentar o curso individual do tratamento de fertilidade adicional.

Os produtos administrados aos pacientes por quatro semanas são:

• PROfertil ® feminino (Lenus Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung [GesmbH], Seeböckgasse 59, 1160 Vienna; grupo de tratamento) - uma cápsula mole (500mg de ácidos graxos ômega-3) e um comprimido (ácido fólico: 800µg, selênio 70µg, vitamina E 30mg, catequina: 4mg, glicirrizina 12mg e coenzima Q10: 30mg) por dia.
• 200 µg de ácido fólico (cápsulas de ácido fólico 400 µg ®, OTC Produktion und Forschung GesmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg; grupo de controle) - duas cápsulas por dia.

O estudo será realizado de forma duplo-cega. Os medicamentos não têm rótulo para ambos os grupos e serão dispensados ​​em blisters sem rótulo. No entanto, os pacientes podem pesquisar a aparência real das cápsulas moles femininas PROfertil ® e das pílulas (por exemplo, na Internet). Por diferirem das cápsulas de ácido fólico, os pacientes puderam identificar os medicamentos de controle. A equipe do estudo está ciente do fato de que esse tipo de mascaramento não está de acordo com os padrões e pode introduzir algum tipo de viés.

Hipóteses de estudo:

Primeira hipótese: Um tratamento de três meses com PROfertil ® feminino causa uma queda nos níveis de hormônio antimülleriano, testosterona total e androstenediona. Isso não acontece se tratado com 400µg de ácido fólico.

Parâmetros de resultado:

Parâmetros de resultados primários: hormônio anti-mülleriano (AMH), testosterona total e níveis de androstenediona

Design de estudo:

Estudo monocêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego

Recrutamento:

Os participantes são recrutados por profissionais médicos do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Universidade de Medicina de Viena, usando os critérios acima mencionados durante exames de rotina antes de iniciar qualquer tratamento para a síndrome de PCO e/ou esterilidade. Os potenciais participantes são informados sobre o procedimento, relevância clínica e possível esforço adicional causado pela participação no estudo. Os pacientes que desejam participar devem assinar o consentimento informado por escrito.

Cálculo do tamanho da amostra:

Assumindo uma redução dos níveis médios de AMH em 2 ng/ml com um desvio padrão de 3 ng/ml e um valor alfa de 0,05 e um poder de 0,90, o teste t pareado requer 26 pacientes por grupo. Devido ao fato de que os participantes desejam conceber um filho e foram diagnosticados com esterilidade, pode-se esperar uma baixa taxa de abandono. Não há dados confiáveis ​​sobre este ou tratamentos semelhantes que permitam prever a chance de conceber. Devido ao perfil benefício-risco favorável, assume-se uma taxa de abandono de 15%. Isso corresponde a 4 pacientes por grupo. Assim, o tamanho final da amostra é calculado como 30 pacientes por grupo, o que leva a uma população total de estudo de 60.

Análise estatística:

O bioestatístico irá randomizar os dados usando nQuery advisorTM Versão 7.0. A informação será então embalada em um envelope por uma pessoa independente dos profissionais médicos participantes e outro pessoal científico. Este só será aberto após a inclusão do paciente. Variáveis ​​categóricas serão apresentadas como números absolutos e percentuais, variáveis ​​numéricas como mediana e intervalo interquartílico.

As seguintes análises estatísticas estão planejadas: Os parâmetros dos resultados e as características dos pacientes dos dois grupos serão comparados usando o teste de Welch (para variáveis ​​numéricas) e o teste Qui-quadrado ou teste exato de Fisher (para variáveis ​​categóricas). Um valor p <0,05 é considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas serão realizadas no SPSS 24.0 for Windows (SPSS Inc, 1989-2017).

Mais detalhes sobre o desenho do estudo:

Após o recrutamento das participantes nos ambulatórios de Endocrinologia Ginecológica e Tratamento da Infertilidade, elas são alocadas aleatoriamente em um dos grupos.

Os participantes receberão 2 cápsulas moles sem rótulo contendo 200µg de ácido fólico cada ou 1 cápsula mole sem rótulo contendo ácidos graxos ômega-3 e 1 comprimido contendo ácido fólico, selênio, vitamina E, catequinas, glicirrizina e coenzima Q10 (ver Tabela acima para detalhes sobre as doses).

O exame planejado de AMH, testosterona total e androstenediona será realizado após no mínimo 90 dias (e no máximo 100 dias) após o início da suplementação com PROfertil ® feminino ou ácido fólico. A duração máxima da participação é, portanto, de 100 dias. Depois de tomar a suplementação de micronutrientes (PROfertil ® feminino ou ácido fólico) além da duração mínima planejada do tratamento, um tratamento de fertilidade individualizado pode ser realizado.

Existem duas consultas específicas do estudo: Após a inclusão do paciente (consulta 1: randomização, distribuição de medicamentos e início do estudo) e após 90 a 100 dias (consulta 2). Na consulta 2, os blisters de estudo não utilizados são recolhidos e os pacientes são questionados sobre peculiaridades e possíveis efeitos colaterais da suplementação de micronutrientes utilizada.

Espera-se que 30 minutos para a consulta 1 e 15 minutos para a consulta 2 tenham de ser gastos pelo paciente. As consultas serão realizadas durante os tratamentos ambulatoriais regulares e farão parte dos exames de rotina planejados. Eles incluem discussões sobre resultados de exames e recomendações para tratamento adicional.

Avaliação de benefícios para riscos e medidas preventivas:

Não são esperados riscos ou complicações decorrentes do uso do PROfertil ® feminino e venopunção adicional. Um estudo recente usando o mesmo produto não mostrou efeitos colaterais relacionados à substância (número do comitê de ética da Faculdade de Medicina de: 1659/2013; aceito em 24/09/2013) (9). Um benefício direto para o grupo de tratamento é possível. Pode-se presumir um efeito positivo na síndrome PCO, o que pode resultar em maior chance de gravidez. A substância administrada ao grupo de controle é o que há de mais moderno no tratamento da fertilidade feminina.