Farmacométrica para Avançar Novos Regimes para Tuberculose Resistente a Medicamentos-PandrTB Tuberculosis (PandrTB)

O PandrTB é um estudo observacional aninhado nos ensaios endTB (um estudo randomizado que avaliará cinco regimes poupadores de injetáveis ​​de 9 meses) e endTB-Q (e RCT avaliando um regime oral de 4 medicamentos administrados por 6 ou 9 meses). Esses ensaios estão fornecendo evidências para apoiar a transformação do tratamento de MDR-TB. Como parte do PandrTB: as concentrações plasmáticas dos medicamentos do braço experimental (os medicamentos novos e reaproveitados bedaquilina, delamanida, clofazimina e linezolida, bem como levofloxacina, moxifloxacina e pirazinamida) serão medidos; MICs serão determinados em isolados de linha de base; e culturas MGIT, adicionais às do estudo endTB, serão realizadas nas semanas 6 e 10. Modelos não lineares de efeitos mistos descreverão a farmacocinética populacional dos medicamentos e um modelo farmacodinâmico (PD) de resposta ao tratamento da carga de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ao longo do tempo. Os métodos de particionamento recursivo avaliarão MICs e medidas farmacocinéticas basais como impulsionadores da resposta ao tratamento (conforme descrito pelos parâmetros do modelo PD de resposta inicial ao tratamento da carga de Mtb ao longo do tempo e os endpoints do estudo endTB: tempo para conversão da cultura, resultados de longo prazo , e aquisição de resistência fenotípica). Assim, os principais fármacos e os limiares de exposição a fármacos no plasma para atividade serão definidos e a sinergia ou antagonismo dependente da exposição será identificada. Os riscos de toxicidade (conforme avaliado no estudo endTB) serão estimados, por exposição plasmática a drogas e comorbidades importantes (incluindo infecção por HIV). Desta forma, as análises de eficácia PK e toxicidade PK permitirão a definição de exposições plasmáticas de drogas alvo. As simulações irão prever as doses ideais. Para avançar na compreensão da penetração de drogas, desenvolveremos abordagens para medir as concentrações plasmáticas de drogas livres. As interações medicamentosas serão descritas. Assim, o PandrTB informará a melhor forma de usar esses medicamentos novos e reaproveitados em combinação, para criar os regimes mais eficazes e menos tóxicos, minimizando o desenvolvimento de mais resistência aos medicamentos.