Suplementação de beta-hidroxi-beta-metilbutirato e atividade física na cirrose hepática: um estudo controlado (HMB)

1. Introdução Alterações do estado nutricional são uma complicação frequente em pacientes cirróticos. A prevalência de desnutrição está relacionada com a gravidade da doença e tem sido relatada em 65-90% na cirrose avançada. O componente mais significativo da desnutrição é uma perda progressiva e generalizada de massa, entendida como sarcopenia.

   Vários estudos relataram que a sarcopenia representa um fator prognóstico negativo para a sobrevida em pacientes com cirrose hepática. Outros estudos mostraram que a sarcopenia é um preditor independente de complicações da hipertensão portal.

   Por estas razões e sendo uma condição modificável, identificar e tratar a sarcopenia em pacientes é muito importante para o seu prognóstico.

   A sarcopenia na cirrose hepática ocorre como resultado de um aumento na proteólise ou uma redução na síntese de proteínas, ou uma combinação dos dois mecanismos. As alterações nas vias moleculares que envolvem a regulação desses mecanismos não são totalmente conhecidas. Pesquisas recentes levaram à identificação de aumento da expressão da miostatina, membro da superfamília do fator transformador de crescimento ß, no músculo esquelético em modelos animais de lesão hepática e no plasma de pacientes cirróticos com consequente inibição da síntese proteica. Além disso, a miostatina é capaz de examinar a proteína quinase 5' AMP-ativada por AMP (AMPK), um inibidor da sinalização do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), um regulador chave da síntese proteica.

   Em populações de pacientes desnutridos não cirróticos, os benefícios de uma terapia voltada para a melhora da desnutrição são destacados pela redução da mortalidade, infecções, respostas inflamatórias sistêmicas e tempo de internação. Para pacientes cirróticos, estudos específicos a esse respeito são limitados pelo tamanho da coorte e pelo desenho do estudo, e não há terapias eficazes principalmente devido ao fato de que os mecanismos de perda muscular na cirrose ainda não são bem compreendidos. Além disso, os desfechos desses estudos são heterogêneos (recuperação da força muscular, desaparecimento da sarcopenia, mortalidade, complicações da hipertensão portal, etc.). Em um estudo que utilizou um suplemento nutricional enteral, os autores observaram uma melhora modesta nos parâmetros nutricionais, mas não encontraram diferenças estatisticamente significativas na morbidade e mortalidade entre os dois grupos de pacientes. Melhores resultados foram relatados em ensaios clínicos que utilizaram suporte nutricional noturno, na maioria dos casos representado por aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) (leucina, isoleucina e valina). Este tipo de intervenção tem obtido uma melhoria na utilização de substratos energéticos a curto prazo e uma melhoria de alguns parâmetros nutricionais a longo prazo.

   Beta hidroxi-beta-metil-butirato (HMB) é um metabólito da leucina com potencial para aumentar o desempenho muscular e o trofismo. Estudos realizados em modelos experimentais de caquexia relataram aumento da fosforilação e ativação da mTOR secundária ao uso do HMB. Estudos experimentais realizados em culturas celulares de mioblastos também mostraram um aumento da expressão do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) secundário ao tratamento com HMB. Esses achados confirmam as propriedades anabólicas do HMB. Também foi demonstrado um papel do HMB na supressão da proteólise por inibição da via ubiquitina-proteassoma em modelos de caquexia neoplásica e um efeito na atenuação da atrofia muscular secundária à terapia com esteróides. A associação de propriedades anabólicas direcionadas a mTOR e antiproteolíticas tornam o HMB um potencial suplemento de eficácia para o tratamento da sarcopenia no paciente cirrótico. Atualmente não há dados na literatura sobre o uso de HMB nessa categoria de pacientes.

2. Objetivo do estudo

   Pontos finais primários:

   • avaliar o efeito aos 3 meses (T12) da suplementação de HMB por 12 semanas em pacientes com cirrose hepática sobre a massa e o desempenho muscular em comparação com um grupo de pacientes

   Os objetivos secundários são:

   • avaliação do impacto da suplementação com HMB no desenvolvimento de complicações (encefalopatia hepática mínima e manifesta, infecções bacterianas, ascite, sangramento gastrointestinal) em comparação ao grupo controle;
   • avaliação do impacto da sarcopenia no número de internações e nos dias de internação por essas complicações em relação ao grupo controle;
   • identificação de marcadores substitutos de sarcopenia por meio da preparação de soro;

   Este estudo controlado não é patrocinado por uma empresa farmacêutica.

3. Pacientes Os pacientes são incluídos no estudo após serem informados sobre o objetivo e protocolo de tratamento e precisam assinar um termo de consentimento livre e esclarecido.

4. Análise estatística, tamanho da amostra e randomização:

   Para variáveis ​​categóricas, será utilizado o teste Qui-quadrado de Person ou o teste de Fischer. Para variáveis ​​contínuas, será utilizado o Teste de Mann-Whitney. A análise de variância ANOVA será aplicada seguida do "t-test" quando as diferenças significativas serão destacadas. Valores de p

   A randomização em bloco, composta por 4 indivíduos por bloco, foi executada na proporção de 1:1 usando números aleatórios gerados por um estatístico independente (SPSS versão 16.0). O conhecimento do código de randomização foi limitado ao médico.

   Embora não haja evidência de suplementação de HMB em pacientes cirróticos, com base nas variações previamente descritas na massa muscular na população idosa, pretendemos realizar um estudo piloto no qual serão incluídos 20 pacientes por grupo.

5. Protocolo do estudo:

O cadastro incluirá os principais dados clínicos e bioquímicos dos pacientes.

Aconselhamento nutricional será fornecido a todos os pacientes para garantir ingestão calórica e proteica diária semelhante nos dois grupos, de acordo com as diretrizes atuais (ingestão calórica de 20-25 kcal/kg/ die ± 10%, ingestão de proteína de 1,2 g /kg/ dia).

No momento da inscrição e durante os controlos subsequentes serão registados os seguintes dados:

• ingestão calórica na semana anterior à visita por um diário alimentar de três dias não consecutivos;
• altura, peso, índice de massa corporal
• composição corporal por bioimunoensaio de análise de bioimpedância elétrica (BIA)
• função muscular avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
• parâmetros bioquímicos e metabólicos
• terapia farmacológica Durante o estudo, serão registradas as complicações clínicas (internações hospitalares, eventos infecciosos, aparecimento de comorbidades).

Durante o estudo, serão detectadas a tolerabilidade do suplemento (escala analógico-visual), a adesão à absorção e qualquer intolerância ou efeitos adversos secundários.

Randomização: Os pacientes são randomizados para Grupo 1 - placebo (ou grupo controle) e Grupo 2 - suplementação (ou grupo de tratamento)

O placebo será 1gr de manitol duas vezes ao dia. A suplementação será HMB 1,5 g dissolvido duas vezes ao dia. A suplementação/placebo será fornecida por 12 semanas.