Programa de Doenças Genéticas Não Diagnosticadas UW

Estima-se que 10.000 distúrbios genéticos mendelianos raros afetam, no total, um em cada doze indivíduos. É importante ressaltar que pouco mais da metade dessas doenças tem uma causa genética conhecida. Isso deixa milhares de genes de doenças esperando para serem descobertos e milhões de indivíduos afetados sem diagnóstico. Os pesquisadores abordarão essas questões críticas na medicina genômica usando o sequenciamento do genoma e outras tecnologias ômicas para avaliar pacientes cujos exames clínicos abrangentes falharam em produzir um diagnóstico. A hipótese é que, quando cuidadosamente selecionados, esses pacientes com doenças não diagnosticadas serão um rico recurso para a descoberta de novos genes de doenças.

Este estudo é o braço de pesquisa do programa UW Undiagnosed Disease (UW-UDP). O objetivo principal deste estudo é descobrir novos genes de doenças e expandir os fenótipos conhecidos de distúrbios mendelianos raros. Os objetivos secundários são: a) Diagnosticar indivíduos com doenças genéticas que não foram diagnosticados por meios clínicos convencionais e fornecer-lhes conhecimento acionável para gerenciar seus distúrbios; b) Melhorar nossa compreensão da patobiologia de doenças genéticas e as relações entre variação genômica e doença; e c) Desenvolver e testar novas tecnologias e análises de diagnóstico.

Estes objetivos serão alcançados através de três objetivos:

Objetivo 1: Identificar variantes de doenças candidatas em indivíduos suspeitos de um distúrbio genético não diagnosticado por meio do uso de trio de sequenciamento de genoma de leitura curta e compartilhamento de dados com os bancos de dados de doenças raras GeneMatcher e MatchMaker Exchange.

Objetivo 2: Avaliar melhor os indivíduos não diagnosticados no Objetivo 1 usando novas tecnologias ômicas e algoritmos de bioinformática. Essas abordagens incluem a) sequenciamento genômico baseado em montagem de novo de leitura ultralonga; b) RNA-Seq; c) perfis epigenômicos, ed) análise conformacional da organização da cromatina.

Objetivo 3: Fornecer avaliações funcionais de genes de doenças candidatas selecionadas e variantes genômicas descobertas nos Objetivos 1 e 2 por meio de colaborações com a UW e pesquisadores externos de organismos modelo. Esses esforços serão facilitados pelo uso de um banco de dados de pesquisadores de organismos modelo da UW que está vinculado ao banco de dados da Canadian Rare Diseases Models and Mechanisms Network e a uma rede global emergente de bancos de dados de pesquisadores de organismos modelo.

Este projeto de pesquisa está intimamente integrado às avaliações clínicas abrangentes da UW-UDP de pacientes não diagnosticados. O componente de atendimento clínico padrão envolve encaminhamento do paciente, coleta e avaliação pré-consulta de registros médicos e visitas clínicas para fenotipagem extensa no início do estudo e para o retorno dos resultados no final do estudo. O fluxo de trabalho da pesquisa inclui sequenciamento do genoma, compartilhamento de dados com redes globais de descoberta de genes de doenças e estudos de acompanhamento para determinar a causalidade de variantes identificadas por testes genéticos. Este estudo avançará na compreensão da patobiologia da doença genética, melhorará o diagnóstico clínico e auxiliará no diagnóstico e tratamento de indivíduos com doenças raras não diagnosticadas anteriormente, tanto dentro de Wisconsin quanto além de suas fronteiras.