Mecanismos de ativação do tecido adiposo bege em humanos

Entre as muitas adaptações de sobrevivência desenvolvidas pelos mamíferos está a defesa contra o frio e a hipotermia; uma dessas adaptações é a capacidade de desacoplar a fosforilação oxidativa e gerar calor, em vez de adenosina trifosfato (ATP), a partir do substrato lipídico em tecidos especializados, e tem havido muito interesse em explorar esse metabolismo ineficiente para o tratamento da obesidade e resistência à insulina. O tecido adiposo marrom (BAT) protege contra a obesidade em camundongos, e estudos documentaram BAT induzido pelo frio em humanos usando tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT). Estudos adicionais demonstraram que o tecido adiposo branco (WAT) pode regular positivamente sua capacidade termogênica e se tornar "bege", e esse bege do SC WAT provavelmente fornece uma defesa adicional contra o frio.

A gordura marrom e bege pode ser ativada por temperaturas frias ou por meio de catecolaminas. As catecolaminas epinefrina e norepinefrina têm efeitos colaterais indesejáveis. No entanto, os adipócitos estão entre as poucas células que contêm receptores ß3 adrenérgicos (ß3AR), enquanto o coração é dominado pelos receptores ß1 e ß2. Portanto, uma droga que poderia ter como alvo o ß3AR poderia ativar a gordura marrom/bege sem efeitos colaterais cardiovasculares. Recentemente, foram realizados estudos em humanos e participantes humanos obesos foram tratados com o agonista ß3AR mirabegron. Isso resultou em uma melhor homeostase da glicose, aumentando a sensibilidade à insulina e a secreção de insulina. Verificou-se também que o tratamento com mirabegrom em adultos obesos não aumentou o BAT ou induziu perda de peso, mas induziu gordura bege, juntamente com aumento da sensibilidade à insulina, que foi acompanhado por um aumento nas fibras tipo I no músculo esquelético. O tratamento com Mirabegron estimulou o tecido subcutâneo (SC) WAT beiging, lipólise e remodelação. No entanto, ao contrário do WAT, as células ß produtoras de insulina e o músculo não expressam o ß3AR; portanto, acredita-se que os efeitos benéficos do tratamento com mirabegrona ocorreram por um mecanismo indireto.

Atualmente, o mirabegron (Myrbetriq®, Astellas) é um agonista ß3 altamente específico e bem tolerado, comercializado para bexiga hiperativa. Supõe-se que o tratamento com mirabegrom em indivíduos pré-diabéticos melhorará a homeostase da glicose por meio da melhora da sensibilidade à insulina e da função das células ß, além de outras alterações no tecido adiposo. Além disso, o tratamento com mirabegrom pode alterar a composição plasmática de proteínas, lipídios, metabólitos, ácidos graxos de cadeia curta ou miRNAs exossomais que são conhecidos por afetar a função tecidual periférica.

Este estudo quantificará os efeitos do agonista ß3 mirabegrom no metabolismo da glicose e no tecido adiposo em um estudo controlado por placebo e determinará alguns dos fundamentos mecanísticos desses efeitos.