Tiragolumabe Mais Atezolizumabe Versus Atezolizumabe no Tratamento de Pacientes com Melanoma Estágio II Que São ctDNA-positivos Após Ressecção

Passo Um (Desenvolvimento do Ensaio Signatera) Critérios de Inclusão:

• Melanoma cutâneo estágio II ressecado cirurgicamente e confirmado histologicamente/patologicamente. Não pode decorrer mais de 16 semanas entre a ressecção cirúrgica final e a randomização. O tratamento deve começar somente após a cicatrização completa da ferida da cirurgia.
• Os participantes não devem ter sido previamente tratados para melanoma além da ressecção cirúrgica completa.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Etapa um (desenvolvimento do ensaio Signatera) Critérios de exclusão:

• Uma história de outras malignidades, com exceção das malignidades para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença ou malignidades in situ (como DCIS), carcinoma basocelular ou carcinomas epidermóides cutâneos localizados .
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• História prévia de pneumonite
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao atezolizumabe e tiragolumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as exceções listadas abaixo:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal

    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Tuberculose ativa.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAb) na triagem.
• Teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) positivo na triagem (a menos que seguido por um teste de RNA do HCV negativo).
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem. Um teste de EBV PCR deve ser realizado conforme clinicamente indicado para triagem de infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste EBV PCR positivo são excluídos.
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Os pacientes com HIV são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam < 350 células/mcL ou tenham um histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS.

Etapa dois (randomização e tratamento) Critérios de inclusão:

• Teste de ctDNA positivo.

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Contagem de linfócitos ≥ 500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN ou bilirrubina direta ≤ IULN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x IULN; pacientes com doença de Gilbert conhecida devem ter bilirrubina total ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x IULN
  • Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
  • INR ou PT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• Os efeitos de atezolizumabe e tiragolumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, por 90 dias após a dose final de tiragolumabe, e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o estudo e 90 dias após a conclusão do estudo

Etapa dois (randomização e tratamento) Critérios de exclusão:

• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.