Estudo de Fase I/II de Pacritinibe, um inibidor de JAK2/IRAK1/CSF1R, na doença crônica refratária do enxerto versus hospedeiro (cGVHD) após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. DECH moderada ou grave (após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas) diagnosticada e classificada de acordo com os critérios do NIH

2. cGVHD que não respondeu a mais ou igual a 2 linhas de terapia sistêmica anterior.

   A doença que falhou na terapia sistêmica anterior será definida da seguinte forma:

   a) Para regimes prévios contendo corticosteroides, doença que:

   i) recorrer após a obtenção de um CR, ou

   ii) progride após a obtenção de um PR, ou

   iii) progride após pelo menos 1 semana de prednisona equivalente a 1 mg/kg/dia, ou

   iv) é estável e persistente após pelo menos 4 semanas de prednisona equivalente a 0,5mg/kg/dia

   b) Para outras terapias sistêmicas, doença que:

   i) recorrer após a obtenção de CR, ou

   ii) progride após a obtenção de um PR, ou

   iii) é estável e persistente apesar de 4 semanas de dosagem terapêutica de terapia sistêmica

3. Pontuação de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60%
4. Homem ou mulher, idade > 18 anos.
5. Se o participante estiver tomando terapia sistêmica para cGVHD no momento da inscrição, ele deve estar em uma dose estável ou gradual nas 4 semanas anteriores.

6. Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

   • contagem absoluta de neutrófilos >=1.000/mcL
   • plaquetas >=50.000/mcL
   • bilirrubina total

   OU

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • depuração de creatinina >=50 mL/min/1,73 m^2 por Cockroft-Gault
7. A malignidade primária para a qual o participante recebeu transplante esteve em remissão clínica completa e estável por 3 meses antes da inscrição no estudo.
8. Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem concordar em usar uma (1) forma altamente eficaz (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal, cirúrgico) ou duas (2) formas eficazes de contracepção (por exemplo, método de barreira) na entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última exposição ao medicamento do estudo.
9. Capacidade do participante de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. GVHD agudo que é ativo conforme definido pela exibição de sinais ou sintomas atuais da doença sem qualquer GVHD crônico (GVHD clássico e agudo tardio de acordo com os critérios de consenso do NIH); participantes com uma apresentação clínica consistente com sobreposição de GVHD agudo com GVHD crônico concomitante serão elegíveis
2. Tratamento com fotoférese extracorpórea (ECP), ruxolitinibe ou ibrutinibe por menos ou igual a 14 dias antes do início do tratamento.
3. Infecção ativa por HIV-1 (carga viral detectável do HIV) ou infecção por Hepatite B (HBV) e/ou Hepatite C (HCV) (carga viral positiva para HBV ou HCV no contexto de anticorpo central ou anticorpo de superfície ou anticorpo HCV positivo).

4. Participantes com as seguintes condições cardíacas na triagem:

   • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   • angina de peito instável
   • disritmias cardíacas não controladas
   • Prolongamento do intervalo QTc(F) >450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT (ou seja, insuficiência cardíaca ou história de síndrome do intervalo QT longo).
5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor ou igual a 50% pelo ecocardiograma transtorácico (ETT) na triagem.
6. Participantes com função pulmonar ruim definida por um volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) menor ou igual a 39% (escore pulmonar NIH 3) calculado usando a equação USA-ITS-NIH.
7. Participantes com evidência de hemorragia contínua, sinais/sintomas ativos de sangramento ou histórico de complicações hemorrágicas graves no ano anterior à inscrição.
8. Tratamento concomitante com quaisquer outros agentes em investigação.
9. Uso concomitante de indutores ou inibidores potentes do CYP3A4.
10. Hipersensibilidade conhecida aos inibidores de JAK.
11. Participantes que não estão dispostos a aceitar transfusões de sangue.
12. Gravidez ou amamentação.
13. Participantes com qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa e descontrolada são excluídos.
14. Outra malignidade, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, que requer tratamento ativo.
15. Doença intercorrente não controlada avaliada pela história, exame físico e química ou situação que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.