Estudo de Fase II de intensificação de axitinibe mais nivolumabe em comparação com nivolumabe sozinho após indução com nivolumabe mais ipilimumabe em pacientes com CCRm sem RC anterior (AxIn)

Critério de inclusão:

1. RCC avançado histológica ou citologicamente confirmado com subtipo predominantemente de células claras e candidato a receber nivolumab após indução de nivolumab mais ipilimumab de acordo com a prática clínica padrão.
2. Conclusão da indução de nivolumab e ipilimumab sem toxicidade ≥ G2 e sem resposta completa ou doença progressiva.
3. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
4. Amostra de tecido tumoral disponível.
5. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1.

7. Função adequada dos órgãos e da medula óssea com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais no prazo de 10 dias antes do início do tratamento:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L)
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L).
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3,0 × limite superior da normalidade.
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal. Para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L).
   6. Creatinina sérica ≤ 2,0 × limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando o Cockroft-Gault.
8. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
9. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 5 meses após a última dose de estudar tratamento.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia prévia, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com terapia sistêmica para CCR avançado com exclusão da indução de nivolumab e ipilimumab.
2. Terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia
3. Distúrbio convulsivo ativo ou evidência de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa
4. Diagnóstico de qualquer malignidade não CCR ocorrendo dentro de 2 anos antes da data de início do tratamento, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ da mama ou do colo do útero ou câncer de próstata de baixo grau com sem planos de intervenção de tratamento.
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes do início do tratamento. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes do início do tratamento. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento.
7. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).
8. Nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina não controlada, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
9. Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores (com exceção de corticosteroides inalatórios ou tópicos ou corticosteroides com dose diária equivalente ≤ 10 mg de prednisona se administrados para outros distúrbios que não câncer de células renais). Indivíduos com metástases cerebrais que requerem corticosteroides sistêmicos não são elegíveis.

10. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    I. Distúrbios cardiovasculares:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    2. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    3. Acidente vascular cerebral (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes do início do tratamento.

    II. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    1. Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.
    2. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento.

    III. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de glóbulos vermelhos ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 3 meses antes do início do tratamento.

    4. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endobrônquica conhecida.

    V. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.

    VI. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    1. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou infecção crônica por hepatite B ou C.
    2. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    3. Síndrome de má absorção.
    4. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    5. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    6. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
    7. História do transplante de órgãos sólidos.
    8. Nos últimos 6 meses: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
    9. História de aneurismas e/ou dissecções arteriais
11. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes do início do tratamento e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes do início do tratamento. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
12. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms no período de 1 mês antes do início do tratamento (consulte a Seção 5.5.4 para a fórmula de Fridericia). Três ECGs devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
13. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de nivolumab e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas.
14. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
15. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
16. Tem um histórico de abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
17. Tem doença ou condições médicas que são instáveis ​​ou podem comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.
18. Fêmeas grávidas ou lactantes.
19. Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
20. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
21. Problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose.