Исследование велокардиофациального синдрома (VCFS; 22q11.2; DiGeorge)

Синдром 22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) представляет собой гемизиготную микроделецию в 22q11.2 обычно размером 3Mb, охватывающую примерно 30 генов и опосредованную аберрантной гомологичной рекомбинацией и неравными событиями кроссинговера между внутрихромосомными фланкирующими низкокопийными повторами. (LCR). Заболеваемость составляет 1:4000 живорожденных. В то время как соматические симптомы включают врожденные сердечно-сосудистые и черепно-лицевые аномалии, рецидивирующие инфекции и гипокальциемию1, наиболее распространенной группой симптомов являются нейропсихиатрические и включают когнитивную дисфункцию с легкой умственной отсталостью, поведенческими трудностями и психозом. Синдром связан с распространенностью в течение жизни шизофреноподобного заболевания (фенотипически в основном сходного со спорадической шизофренией), примерно в 25 раз превышающей таковую в общей популяции, что делает наличие этой гемиделеции самым сильным известным фактором риска развития шизофрении, за исключением наличия монозиготный близнец с болезнью. Область 22q11 вовлечена в архитектуру риска шизофрении в нескольких исследованиях сцепления и содержит ряд предполагаемых генов восприимчивости, включая гены катехол-О-метилтрансферазы (COMT), пролиндегидрогеназы (PRODH) и ZDHHC8. Нейронная основа этих выраженных нейрокогнитивных и психических отклонений неизвестна. В настоящей работе предлагается (а) изучить группу исключительно высокофункциональных людей с нормальным интеллектом и без психозов с 21q11.2. синдромом с использованием иерархического мультимодального подхода к визуализации для определения фенотипа заболевания на промежуточном системном уровне в сочетании с методами картирования делеций и (b) для изучения функциональных эффектов однонуклеотидных полиморфизмов в генах в полуделированной области, которые были вовлечены в шизофрению, используя преимущества уникального факта, что гемизиготная делеция позволяет немедленно конструировать молекулярные гаплотипы и потенциальные эпистатические аллельные эффекты. Ожидается, что эта работа (а) прояснит патофизиологию проявлений ЦНС 22q11.2 синдрома и дает промежуточный фенотип головного мозга, который позволит проводить исследования у индивидуумов с небольшими и атипичными делециями, чтобы определить отдельные гены, ответственные за нейрокогнитивный дефицит и повышенный риск психоза, (б) облегчить идентификацию функциональных механизмов, лежащих в основе повышенного риска шизофрении у индивидуума. гены предрасположенности к делеции и взаимодействующие аллели риска в удаленном локусе и (c) готовят основу для клинического протокола, в котором результаты (a) и (b) могут быть применены к проспективному исследованию, оценивающему ранние диагностические и интервенционные подходы. на основании генетического риска и установления промежуточного фенотипа в этой группе больных с высоким риском развития психоза.