Простое слепое исследование рисперидона по сравнению с пароксетином для лечения панических атак

Обоснование

Рисперидон является атипичным антипсихотическим препаратом, который действует как антагонист рецепторов 5-HT2A/2C и D2 (Chouignard et al, 1993; Marder & Meibach, 1994). По своей серотонинергической активности рисперидон напоминает как атипичный антидепрессант и 5HT2-антагонист нефазодон (Bakish et al, 1993), так и 5HT2-антагонист ритансерин (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). Нефазодон лечит симптомы тревоги и вызывает меньше возбуждения, чем другие блокаторы обратного захвата (Fawcett et al, 1995), в то время как ритансерин продемонстрировал эффективность при лечении дистимии в клинических испытаниях. Кроме того, рисперидон увеличивает высвобождение дофамина и норадреналина в префронтальной коре (Zhang et al, 2000), активность, которая у других фармакологических средств связана с их антидепрессантными, анксиолитическими и антипаническими свойствами (Thase, 2002).

Таким образом, рисперидон может быть эффективен для лечения либо генерализованного тревожного расстройства, либо панического расстройства, либо большого депрессивного расстройства с паническими атаками (DSM-IV, 1994) в качестве монотерапии. Более того, благодаря антагонизму к D2 и 5-HT2A/2C и доказанной антипсихотической эффективности препарат может быть исключительно эффективным при тяжелых панических атаках с психотическими или парапсихотическими проявлениями (Galynker et al, 1996). В соответствии с этим предположением, Marder et al (1997) сообщили, что у пациентов с шизофренией рисперидон вызывал значительно большее улучшение, чем галоперидол, по шкале PANSS, измеряющей тревогу и депрессию.

Наш клинический опыт с более чем 50 пациентами с паническими атаками показал, что низкие дозы рисперидона, подобно лоразепаму, уменьшали или устраняли тревогу и панику, часто уже после первой дозы. Рисперидон был наиболее эффективен у пациентов с навязчивыми, навязчивыми, вызывающими тревогу мыслями. В отличие от лоразепама, лечение рисперидоном не приводило к развитию толерантности к препарату или расторможенности. Мы не наблюдали экстрапирамидных побочных эффектов у пациентов, получавших рисперидон для лечения панических атак. Таким образом, наши предварительные клинические данные показывают, что благодаря своей эффективности, быстрому началу действия, отсутствию аддиктивного потенциала и отсутствию побочных эффектов рисперидон может превосходить как бензодиазепины, так и СИОЗС для лечения панических атак, особенно тяжелых панических атак. Более того, рисперидон может стать препаратом первой линии для лечения этих симптомов.

Следовательно, в настоящее время показано клиническое исследование рисперидона для лечения панических атак, и оно представляет большую потенциальную ценность. Мы предлагаем предварительное, открытое, однократное слепое исследование рисперидона по сравнению с пароксетином для лечения панических атак.

Гипотеза/Цели

Цель первая: сравнить эффективность рисперидона и пароксетина при лечении панических атак у пациентов с паническим расстройством и большим депрессивным расстройством с паническими атаками.

- Гипотеза первая: рисперидон будет более эффективен при лечении симптомов паники в обеих группах пациентов.

Вторая цель: сравнить профиль побочных эффектов рисперидона и пароксетина при лечении панических атак.

• Гипотеза вторая: Рисперидон, по сравнению с пароксетином, вызывает меньше сексуальных побочных эффектов, беспокойства и беспокойства. Различий в экстрапирамидных побочных эффектах между группами пароксетина и рисперидона не будет.

Задача третья: сравнить частоту ответа рисперидона и пароксетина при лечении панических атак.

• Гипотеза третья: пациенты с паническими атаками значительно быстрее реагируют на рисперидон, чем на пароксетин.

Цель четвертая: изучить демографические и клинические предикторы надежного ответа на лечение рисперидоном с использованием соответствующего статистического анализа отдельных пунктов шкалы и показателей ответа на лечение.

• Гипотеза четвертая: подгруппа участников с высокими баллами по пунктам, отражающим соматическую тревогу и руминативно-навязчивое мышление, а также участники с ночными паническими атаками будут лучше реагировать на терапию рисперидоном, чем пациенты с низкими баллами по этим пунктам.

Если гипотезы исследования подтвердятся, будущие исследования могут включать рандомизированное двойное слепое исследование фиксированной дозы рисперидона в качестве единственного средства для лечения панического расстройства и испытания фазы IV, направленные на определение эффективности доз рисперидона 0,125 мг и 0,0675 мг. для лечения тревоги и панических атак.

Исследуемая популяция

Популяция пациентов будет состоять из амбулаторных психиатрических пациентов, которые соответствуют критериям диагноза большого депрессивного расстройства с паническими атаками или панического расстройства DSM-IV. Субъекты будут в основном набраны из клиники психиатрической амбулаторной службы для взрослых (POSA), расположенной в медицинском центре Бет Исраэль, который оказывает помощь примерно 900 пациентам в год. В настоящее время этническая и расовая смесь пациентов в POSA составляет 50% латиноамериканцев, 15% афроамериканцев, 32,5% европеоидов и 2,5% азиатов. Распределение по полу составляет примерно 33% мужчин и 67% женщин. Плательщики амбулаторных услуг составляют 20 % Medicare, 74 % Medicaid и 6 % вместе взятых. Из этих пациентов примерно у 40% (360) проявляются панические атаки. Кроме того, пациентов будут набирать из отделения неотложной помощи и стационарных психиатрических отделений Медицинского центра Бет Исраэль, а также по объявлениям в газетах. Основываясь на нашем предыдущем опыте набора для научных исследований, мы ожидаем, что 10-12% пациентов (36-42), отвечающих диагностическим критериям, также будут соответствовать критериям включения и исключения, подпишут информированное согласие и примут участие в исследовании. Мы рассчитываем набирать 40 пациентов в год и завершить исследование за 4 года.

Критерии включения

1. Мужчины и женщины от 18 до 55 лет.
2. Возможность подписать информированное согласие
3. Диагноз панического расстройства или БДР с паническими атаками, одиночными эпизодами, рецидивирующими или хроническими
4. Оценка HAM-A> 17

Критерий исключения

1. Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в течение последних 6 месяцев
2. Текущий диагноз обсессивно-компульсивного расстройства
3. Текущий диагноз шизофрении, шизоаффективного расстройства или биполярного расстройства настроения
4. Использование антипсихотических препаратов в течение двух месяцев, предшествующих включению в исследование.
5. Изменения в дозировке антидепрессантов или стабилизаторов настроения в течение двух месяцев, предшествующих включению в исследование.
6. Предшествующая побочная реакция на рисперидон или пароксетин.

Дизайн исследования и режимы приема лекарств

Исследование будет представлять собой 8-недельное параллельное сравнение (со слепой оценкой) рисперидона и пароксетина для лечения трех групп пациентов с паническими атаками. Каждая группа будет состоять из 30 предметов.

После подписания информированного согласия субъекты будут случайным образом открытым образом распределены для лечения только рисперидоном или пароксетином.

Группа 1: лечение рисперидоном будет гибкой дозой и будет начинаться с 0,25 мг перорально каждые сутки. Для субъектов, не достигших ремиссии симптомов паники, доза будет увеличена до 0,5 мг перорально каждые сутки на 3-й день. Для субъектов, испытавших утреннюю седацию, доза будет снижена до 0,125 мг перорально каждые сутки на 3-й день.

Группа 2: Лечение пароксетином будет гибкой дозировкой и будет начинаться с 10 мг перорально каждые сутки. Для субъектов, испытавших утреннюю седацию, доза будет снижена до 5 мг перорально каждые сутки на 3-й день. Для субъектов, не достигших ремиссии симптомов паники, доза будет увеличена до 20 мг перорально каждые сутки. Для субъектов, которые не достигли ремиссии симптомов паники, доза будет увеличена до 40 мг перорально qhs по мере необходимости.

Группа 3: Лечение пароксетином по схеме с фиксированной дозой будет начато в дозе 10 мг перорально каждые сутки в 1-й день. На 3-й день доза будет увеличена до 20 мг перорально каждые сутки. На 7-й день она будет увеличена до 30 мг перорально каждые сутки. Большинство пациентов реагируют на среднюю терапевтическую дозу пароксетина 30 мг. Многие пациенты в группе 2, поскольку это была гибкая доза, никогда не достигали терапевтической дозы, что потенциально могло создать систематическую ошибку в сравнении. Третья группа была добавлена, чтобы гарантировать, что подгруппа участников исследования получит оптимальную терапевтическую дозу пароксетина, чтобы обеспечить объективное сравнение между двумя исследуемыми препаратами.

Пациенты, рандомизированные в любую из вышеперечисленных групп и не отвечающие на лечение или имеющие побочные эффекты, будут исключены из исследования и направлены на регулярное психиатрическое лечение.

Субъекты, получавшие антидепрессанты с фиксированной дозой или стабилизаторы настроения до их включения в исследование, будут продолжать принимать эти лекарства на протяжении всего исследования. Не допускается коррекция дозы антидепрессантов или стабилизаторов настроения. В конце исследования участники могут продолжить прием исследуемых препаратов под наблюдением одного из врачей-исследователей или одного из других психиатров в POSA. Желающие прекратить прием исследуемых препаратов в конце исследования смогут сделать это под наблюдением одного из врачей-исследователей. Пароксетин будет постепенно снижаться в течение двух недель, чтобы избежать отмены СИОЗС. Рисперидон будет прекращен резко, так как в литературе не сообщалось о симптомах отмены.

Оценки для оценки настроения и тяжести приступов паники будут выполняться оценщиком, не имеющим представления о статусе приема лекарств, еженедельно.

Все участники исследования будут получать бесплатное психиатрическое лечение в течение как минимум одного месяца после окончания исследования. По истечении этого периода участникам будет оказана помощь в поиске дальнейшей психиатрической помощи. Субъекты получат 10 долларов США (оплачиваемых наличными) в качестве возмещения транспортных расходов за каждую оценку, которую они посещают. Субъекты должны будут подписать квитанцию ​​о возмещении расходов, чтобы получить наличные.

Анализ данных

Коэффициенты корреляции Pearson Product Moment (r) будут рассчитываться для каждой группы переменных результатов лечения. Это позволит определить степень связи между лечением и исходом. Что еще более важно, (r) можно интерпретировать с помощью отображения размера биномиального эффекта (BESD) (Rosenthal, 1991). BESD позволит оценить клинически значимую скорость улучшения и количество людей, состояние которых улучшится в результате лечения.

Анализ мощности и прецизионный анализ

Как указано выше, мерой размера эффекта будет коэффициент корреляции момента продукта Пирсона (r). Для этого исследования размер эффекта r = 0,50 был выбран как наименьший размер эффекта, который был бы клинически значимым, и размер выборки 26 был рассчитан как необходимый для получения мощности 81% и доверительного интервала 95% (r = 0,13). до г = 0,75) это не будет включать ноль (Rosenthal, 1991).