Более высокая доза ритуксана по сравнению со стандартными дозами ритуксана с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном у субъектов с хронической ИТП

Обоснование использования химиотерапии в сочетании с ритуксимабом:

Поскольку ритуксимаб является анти-В-клеточной терапией, для повышения частоты стойкого ответа выше 32% (18 из 57), наблюдаемых при монотерапии ритуксимабом, представляется целесообразным комбинировать его с терапией, которая также нацелена на Т-клетки и/ или макрофаги. Поэтому наш план состоит в том, чтобы комбинировать ритуксимаб со стандартной химиотерапией (CHOP), аналогичной схеме, которая ранее была успешно протестирована у пациентов с фолликулярной или диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой 13-15. Режим химиотерапии «CHOP» представляет собой комбинацию циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (или преднизолона), который уже более 20 лет считается «золотым стандартом» для лечения лимфом.

Эта комбинация лекарств использовалась у пациента с болезнью Ходжкина с рефрактерной ИТП и стала шаблоном для разработки использования циклофосфамида, винкристина и преднизолона для лечения ИТП, как первоначально сообщалось в 1993 году. Поскольку сообщения об эффективности доксорубицина при ИТП сами по себе носят эпизодический характер [16], а этот препарат обладает потенциальной сердечной токсичностью, режим CVP (а именно, комбинация циклофосфамида + винкристина и преднизолона) должен быть близок по эффективности к CHOP у пациентов с ИТП и иметь меньше побочных эффектов. токсичность. Действительно, уже сообщалось об эффективности такой химиотерапии12, а также только импульсной терапии циклофосфамидом11 у пациентов с рефрактерной ИТП.

Поскольку попытки повысить эффективность CHOP за счет увеличения доз или добавления других цитотоксических препаратов не увенчались успехом, в последние несколько лет была успешно разработана новая терапевтическая стратегия, сочетающая CHOP с Ритуксаном при различных типах В-клеточных лимфом 13-15. У пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой добавление ритуксана к стандартной химиотерапии CHOP значительно снижало риск неэффективности лечения и смерти без увеличения токсичности 13. Более того, при аутоиммунных заболеваниях имеется мало предварительных данных, свидетельствующих о том, что комбинация ритуксана и циклофопшамида может быть эффективной и относительно безопасной у пациентов с активным ревматоидным артритом [17].

Таким образом, комбинация Ритуксана с CHOP-подобной схемой лечения ИТП имеет три причины:

И Ритуксан, и СНОР, или внутривенный циклофосфамид эффективны при ИТП. Лекарства имеют разные механизмы действия. Они имеют минимально перекрывающиеся токсичности.

Обоснование использования более высоких доз Ритуксана у пациентов, у которых не было ответа или у которых развился рецидив препарата в стандартной дозе:

Стандартная доза Ритуксана является произвольной, поскольку одна доза Ритуксана использовалась в подавляющем большинстве клинических испытаний и практически у всех пациентов с момента одобрения Ритуксана FDA в 1997 году: 375 мг/м2 еженедельно x 4 недели. На сегодняшний день, поскольку Ритуксан представляет собой моноклональное антитело, а не химиотерапевтическое средство, было признано, что истинная максимально переносимая доза (MTD) может быть не достигнута. Среди других факторов, которые могут влиять на толерантность к более высоким дозам ритуксана, можно назвать скорость поверхностной экспрессии CD20 и уровень антител в сыворотке11. Ограниченные испытания более высоких доз проводились при CLL18 (до 2250 мг/м2 на дозу), но не при других типах лимфомы или аутоиммунных заболеваниях. При ХЛЛ токсичность от легкой до тяжелой наблюдалась исключительно при первой дозе (375 мг/м2), в то время как токсичность при последующих более высоких дозах была минимальной. При ИТП некоторые из немногих пациентов, прошедших повторное лечение, лучше реагировали на вторую дозу ритуксимаба, чем на начальное лечение (хотя верно и обратное). Полное истощение костного мозга и особенно лимфатических узлов не достигается при текущем режиме дозирования, и В-клетки в значительном количестве возвращаются в периферическую кровь в течение 3-6 месяцев у пациентов с ИТП, получавших лечение в традиционной дозе. Таким образом, мы ожидаем, что у пациентов с ИТП, у которых возник рецидив или не был ответ на предыдущий курс ритуксимаба, удвоение дозы может привести к более глубокому и более продолжительному истощению В-клеток и лучшему увеличению числа тромбоцитов без усиления токсичности.